臨床小故事： 曾經為了月經痛坐100次救護車到醫院？
蜜蕊娜（Mirena)子宮內投藥系統是什麼？
子宮內避孕器（intrauterine device, IUD），種類有一兩百種，已經行之多年，目前全世界約有一億五千萬人口正在使用，在台灣也相當普遍，約佔1/4的女性避孕人口，目前使用最多的是含銅的避孕器，如母體樂(multi-load)。但是，它常常會有經痛與月經量增加的副作用。於是，現代的避孕器(IUD)有漸漸改成子宮內投藥系統（intrauterine system, IUS）的趨勢，其中以內含黃體素(progesterone/levo- dextro-norgestrel)與療得高(danazol)等藥物最為常見。
蜜蕊娜（Mirena, Schering, Germany）子宮內投藥系統採傳統小號避孕器（樂母麗）的T字形骨幹，外包一層52 mg的levonorgestrel的黃體素藥物，只是從前的口服避孕藥，劑量常常從每天0.2到0.5毫克不等，對比較敏感的病人初期偶爾會有長痘痘、變胖等副作用。而蜜蕊娜避孕器內的黃體素，經過特殊設計，每天只釋放0.02毫克左右，局部效果卻相當夠，全身循環的量非常稀少，當然副作用也就減少很多。
其實早在1974年，就有人使用天然黃體素包覆在IUD上面，企圖降低月經血量。1975年開始使用LNG於避孕器上。大規模的研究是在芬蘭1981-1985年，得到很好的避孕效果與持續使用率。1990年起正式在歐洲上市，2009年為止全球使用量已經超過16,000,000支。在台灣，從1995年由台大醫院李鎡堯教授開始引進，初步臨床測試得到不錯的結果。但由於目前售價不低(NT$ 8,000~9,000)，所以，我們主要還是用於嚴重經痛，經血過多的病人，少數也使用在子宮內膜增生或對含銅避孕器不適應的案例。目前全台灣一年約有3,000個以上病患裝置Mirena，大家越來越熟悉它，所以裝置案例有越來越多的趨勢。
Mirena在『經血過多』或『經痛』治療上的角色
每個月的月經血超過80或100西西，就可以被定義成經血過多（menorrhagia）。婦產科門診病人可能高達10-15%的比例有這問題。處理『經血過多』，有兩類方法，(一)外科方面：以『破壞子宮內膜』為主，例如電燒、冷凍、微波、熱水袋、熱水灌注等等，但是，不完整的破壞有時會造成不規則的子宮腔黏連，反而導致更嚴重的經痛發生，雖然最後還是可以子宮切除來解決問題，但是對於想要再生小孩的年輕婦女就不大適合。雖然有的人已經生過小孩，以目前台灣離婚率這麼高的情況下，永久破壞性的治療，仍須謹慎為之。(二)內科方面：有療得高、GnRHa、避孕藥、黃體素、子宮收縮藥等等(見下表)，但是效果不見得滿意，其中還有不少全身性的副作用，如體重增加，肝功能異常，骨質疏鬆，不正常出血等。
1988年，就有Faundes等人利用Mirena來治療因月經過多而產生缺鐵性貧血的病人，結果發現非常有效(Int J Gynaecol Obstet 1988; 26:429)。對中國人而言，早年香港有過一份報告，可以減少經血量達95%以上(Contraception 1995; 51:231)。本院15年前的臨床藥物試驗中，雖然我們只選擇血色素不低於10.0的案例，一年之後血色素的確也明顯增加(Taiwan J Obstet Gynecol 1999; 38:131)。近年來更有經驗，我們推廣到嚴重貧血的案例，其血色素增加就更明顯了，10年前就有一個多發性子宮內膜下肌瘤，Hb = 3.6的案例，在裝置後半年多，血色素就回升到12.0以上。雖然有報告顯示，一個熟練的外科醫師，用Roller-Ball子宮內膜燒灼術，治療「頑強的」月經過多好像比Mirena治療好一點點，但是因為後者的低侵襲性，不需麻醉，操作上也比較簡單(跟手術醫師的熟練程度較無關)，病人將來還有機會生小孩，所以能得到更高的評價。
醫師有時對於經血多到一定程度，例如血色素低到6.0以下，常常跑急診止血輸血，覺得很不放心，就會安排子宮切除的手術。以英國2002年的報告為例(BJOG 2002: 109:345-7)，因為社會保險緣故，切除子宮需要排隊等手術時間，所以先放Mirena，結果4-5年之後，有67%的案例因症狀改善，已經取消子宮切除手術。芬蘭之前也有類似一份研究(BMJ 1998; 316:1122-6)，不過研究方法更仔細，把要子宮切除的病人『隨機分組』，一組使用Mirena，一組用普通療法，如療得高或避孕藥之類，6個月之後，前者有64.3%取消手術，後者只有14%取消手術。
於『經痛』的改善，臨床效果才是最神奇的，病人使用之後的回饋報告也很正面，會讓裝置的醫師更有信心。因為經痛最厲害的，當屬於子宮腺肌症(adenomyosis)了。對於年輕女性而言，不能隨便拿掉子宮，但是距結婚生子若還有好幾年的時間，單靠止痛藥是不切實際的。GnRHa止痛也不錯，可惜每家廠商的藥物都太貴，每個月起碼要五千塊，半年下來花掉三四萬塊也只能治標。如果要持續使用，骨頭疏鬆就必須小心，當然add-back therapy在國外行之有年，但使用雌激素劑量必須非常小心，多一點就違反原始治療的目的，少一點停經副作用又會明顯許多。我們曾有一個年輕女作家，因月經痛來急診好幾十次要打止痛針，而且都是救護車送來的，一般醫師會懷疑她是不是止痛針上癮？2008年7月裝置Mirena®後，8月吃5次止痛藥， 9月只吃了3次止痛藥，10月就不痛了，這真是神奇的經驗。
療得高(Danazol)的止痛效果也非常明顯，健保也會給付，但它的副作用，如發胖、青春痘、乳房變小、多毛、肝功能異常，又被年輕愛美的女性視為畏途，因此我們門診的案例，其實以『經痛者』為大宗。8年前，麻醉科疼痛門診正在嘗試一種靜脈注射新藥，專門治療月經痛，號稱很有效，所以希望我們把『特別頑強疼痛的案例』介紹給他們。頭一天我就有一個案例，果真很頑強，在很多醫院吃過很多種止痛藥都沒有效，我們就介紹她過去，在他們門診連續打了兩針，都沒辦法止痛，結果重新回來尋求幫助，我們幫她裝了Mirena之後，下個月神奇地不痛了，連口服止痛劑都不用了。的確有部份案例，連麻醉科醫師都同意效果比止痛藥好，現在換我們跟麻醉科『喊話』，真正經痛嚴重者，歡迎轉診回來。因為，Mirena可以在局部產生比口服避孕藥高幾百倍濃度的LNG，可以有效抑制異位組織的生長，但全身循環濃度卻只有1/10不到，所以比較不會有變胖或皮膚出油，或長痘痘的情形發生，對於年輕愛美的女性而言，是一個非常理想的止痛方式。
Mirena在停經婦女荷爾蒙治療（HRT）上的角色
停經後婦女幾乎不喜歡再來月經，因此荷爾蒙療法所造成的退行性出血，是影響婦女接受荷爾蒙療法的一大關鍵。市面上一些標榜可以減少出血(至20-30%)的藥物，如Livil動輒每個月要花費一兩千塊以上。由於Mirena所釋放的高濃度局部黃體素，使得子宮內膜極度受抑制，對於雌激素的連續刺激沒有反應，所以荷爾蒙療法一年之後，有高達83-88%會沒有月經。據調查，高達八成以上的東西方婦女，都比較喜歡停經後的荷爾蒙治療期間不要有月經來。第二，因為沒有全身性的黃體素在作怪，所以青春痘、乳房漲、憂鬱、或頭痛情形明顯減少，因此大大地提高病人接受HRT的意願。
第三是可以降低乳癌的疑慮，自從2001年美國WHI的有關HRT後，乳癌增加26%的報導之後，HRT在美國少了一半人口(惠氏藥廠的股價當天就跌掉18%)，在台灣少了更多，同時坊間各種『酵素』、『月X草』、『異X酮』、『抗老維他命』、『蜂王乳』…紛紛問世，而且很貴，但本院近一年來子宮內膜癌的案例，比起10年前，增加了好幾倍，諷刺的是常常都是『女兒』買給媽媽吃的。這事件好比1995年的『pill scare』(避孕藥恐慌)，許多人不敢使用避孕藥，接下來的一兩年民眾卻因為『害怕避孕藥』而意外懷孕，墮胎而產生很多死亡的不幸案件。人們通常想遠離疾病，卻掉入更危險的境地，真是『我雖不殺伯仁，伯仁因我而死』。但是在2002年WHI另一份關於子宮切除之後，只服用一種雌激素(而非原先的雌激素加上黃體素的組合)，乳癌可降低很多(見下表)，在諸多沒有使用黃體素的報告中，乳癌機會就沒有像E＋P的那些人多。Mirena使用於停經婦女，正如WHI第二份報告一樣，全身只有雌激素，而沒有黃體素，這是不是提供了我們另一種新的HRT 或HT的思考方向？其實從1992年起歐洲就有很多國家使用這種新的HRT方法。而且在很多癌症的預防上，E+P或E only都可以達到很多好處(J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:s1)，例如直腸癌可以降低一半，肝癌甚至可降低8成(Int J Cancer 2003; 105:408-12)，而這兩種癌在台灣發生率遠高過乳癌。以台灣婦女發生率最高的肺癌來說，E only的補充，可以預防24%的肺癌發生(Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17:655-60)。
子宮肌瘤或腺肌症，在更年期婦女是常見的毛病，而病人常常會問HRT會不會導致肌瘤長大？在一份長達7年的追蹤報告中發現，Mirena所釋放的高濃度局部黃體素不僅影響內膜，連肌瘤都會減小體積或降低發生率。在義大利1997年一份報告上說，腺肌症在一年之後會減少10%的體積，法國2003年一份報告也顯示，肌瘤大小也會減少10%，我們這幾年來的經驗也是如此。這一點在長期使用HRT時顯得特別重要。
由於levonorgestrel是19-C的黃體素衍生物，長期使用對心血管影響如何？一份研究顯示，使用一年Mirena加HRT，HDL-C下降10.9-18.1％，而口服黃體素者，降低則更多12.8-26.9％。而更低一點劑量（5-10 mg/d）的levonorgestrel避孕器，反而是HDL-C升高，LDL-C降低的完美結果。所以有一種講法，如果為了避孕效果，Mirena應該五年換一次，為了月經痛與月經過多，可以七年換一次(國外學者有正式報告)，如果HRT時保護內膜，說不定10年換一次即可(純屬個人建議)。有趣的是，老人家使用Mirena比年輕婦女使用時，副作用更少，適應程度也較高，3年持續使用率高達82％，我們不知是不是HRT時的雌激素比較低的關係？這一點需要更多的資料佐證與討論。
放置Mirena子宮內投藥系統的技巧
放避孕器不是很簡單嗎？可不一定。如果沒有自然生產過的婦女，有高達8.6%放不進去，那還是一般的含銅避孕器，含荷爾蒙的避孕器中心主幹比較粗，比母體樂避孕器的外套管直徑多出1 mm 以上(4.8 mm)，所以需要比較繁瑣的步驟。是不是需要用到Hegar擴張器或子宮頸局部麻醉？(N Z Med J 2003; 116:U538)見仁見智，我希望能盡量避免。歐洲有些醫生，在放置之前，如果子宮頸太硬，會用Cytotec®來預先處置，如舌下含一顆一個小時之後，子宮頸就會柔軟，放置時病人比較不會痛，但口服或陰道使用，大約要3個小時之後，如果是門診病人，有時後會等太久。放置時機，我們比較喜歡月經快乾淨時，因為可以確定沒懷孕，並且不用額外給病人衛生棉，但是國外學者比較偏好月經第1到第3天裝置，有多一個好處，子宮頸比較打開。但我們的病人通常月經血量很多，並不適合。
除了子宮頸狹窄外，彎曲角度太大者，往往也會裝置失敗。前曲(anterior flexion)者還容易，可以請護士在恥骨上方用力壓，子宮頸夾住往下拉，使整個子宮頸子宮腔之間的角度變小，方便避孕器的外套管通過子宮內頸。但是這方法有幾個壞處，第一，太用力壓會痛，第二，子宮頸扯太用力會裂傷流血，第三，後曲(retroflexion)子宮就無從壓起了。
因此，我們推薦一個簡單的方法給新裝置的醫生，叫做Yang’s method (見下圖) (Taiwan J Obstet Gynecol 2010; 49:160)，原理跟我們放CVP差不多，首先用普通的sounding探針，確定沒有cervical stenosis（未生產者有6.7％，需注意），如果可以進去，而且彎曲角度比較大，預估直接放Mirena會沒有把握，這時先把避孕器取出，把探針伸進避孕器的外套管內，因為外套管長度只有20公分，探針會多出2-5公分，剛好可以幫外套管開路，放到底之後，慢慢地將外套管順勢往前推到底，再把中間的探針拉出，留下一個『通道』，再從尾端放進剛剛取出的Mirena避孕器本身，然後用Mirena包所附的推竿，往前推，外套管往後移動，就完成了。不過這一種方法，必須注意無菌操作，因為避孕器將來是從外套管尾端放進去，所以尾端的無菌環境必須維持好。
這個方法的好處，是避免子宮穿破，尤其是前胎剖腹的病人，加上後曲子宮，就有危險。第二個好處，是可以把避孕器放到正確位置，因為管子是軟的，如果沒有金屬探針當開路先鋒，很難達到最遠的位置。如果到最頂部，將來會掉出來機會就比較少。因為，我們放的病人都是比較棘手的，10年前因為放Mirena的病人單純(只選擇Hb > 10 g/dL的輕微案例)，61個病人只有1例掉出來(1.6%)，最近幾年，因為月經過多的病人症狀較嚴重(甚至Hb = 3.0的案例)，所以曾經有到25%以上的掉出比率，經過方法的修正，使用Yang’s method可以降低到10%左右。
Mirena後續的點狀出血處理
最常被醫生或患者提出來抱怨的是『點狀出血』(spotting)，為什麼呢？因為雌激素促使細胞分裂，細胞分裂快，內膜修補的速度就快，月經血也就比較快乾淨。而黃體素則相反，抑制細胞分裂，會拖慢修補的速度。所以高強度的黃體素（Mirena局部LNG濃度為808 ng/g tissue，口服的家計3號避孕藥局部LNG濃度為3.5 ng/g tissue，相差200倍以上），會使月經來時，內膜功能層的產生變慢，常常七天不會乾淨，有時甚至兩三個禮拜還有，但是病人後來的排卵機制多數不受影響，所以偶爾會看見28天內都有血，但是其中兩三天比較多，就是這個道理。
觀察近年來本院裝置的案例，會中途拿掉者7.7% (21/273)，主要原因仍在出血這一項，事前溝通不盡理想，很可惜。如果『事前』能溝通良好，中途拿掉者，可降到5%以下。首先，要慎選案例，嚴重者(如疼痛難當)，動機強者才來裝置，這些人不需我們費口舌，即能接受治療。其次，讓病人了解這不適只是『暫時的』，因為三個月之後就明顯改善，但醫師也要有這一種自信，如果自己都不相信，或經驗少，就沒有信心解釋給病人聽。但是這種道德勸說，往往效果不大，所以第三，暫時性的給予雌激素幫忙是可以的。但是，記得像provera的黃體素是沒用的，ergonovine 或transamine呢？效果也是有限。門診也有醫師開estrade或premarin來止血，但效果不彰，那麼一來，病人焦慮感會上升，醫生自信心也會下降。在我們醫院因為沒有避孕藥，所以我們常用的是Diane (EE 0.035 mg + Cyproterone acetate 2 mg)，如果在外面醫院，Oral pills也是不錯的選擇，純雌激素有Conjugated estrogen (如Premarin)，最近有些estradiol valerate (如Progynova, Estrade)也可以。我們的原則是這樣，如果出血量不危及生命(只有不到10%的案例會在第一個月，經血量反而比之前多)，等到第十天再給雌激素，這樣對於排卵週期比較不會有影響。如果量多，Diane 1# bid，量少1# qd，給予七天。七天之後，如果改善，要不要續用，再決定。如果一點都沒改善，必須看一下超音波，是不是避孕器移位（子宮頸），造成黃體素作用不平均而引起。但荷爾蒙，尤其是含EE類的荷爾蒙，深部靜脈拴塞(DVT)會有一定比率，一般大眾約為1/10,000，使用避孕藥約為3/10,000，懷孕女性約為6/10,000，如本來就有血栓風險者，其危險性更可高5倍左右(Contraception 2007; 75:344-54)，因此高齡並且有抽煙的女性要小心使用。
像conjugated estrogen (premarin)與estradiol valerate都是純粹雌激素，理論上比較好是不是？但是出血症狀嚴重的病人，使用premarin (0.625mg) 1# tid~qid，常常都不能改善，而且病人看到一天吃那麼多顆藥，嚇都嚇死了。原因是ethinyl esrtadiol的皮質固醇球蛋白結合力強度大約是conjugated estrogen的400倍，FSH抑制能力也有60-140倍，所以保守估計，Diane一顆約相當於premarin 0.625mg 的3-8顆)。
有人也許會問，cyproterone不是會增加黃體素強度嗎？這樣Diane有比premarin好嗎？在Mirena局部黃體素濃度相當於200顆家計三號避孕藥的黃體素作用在內膜上，所以E/P的平衡被打破了，雌激素一直無法完成內膜修補的任務。舉例來說，董事長跟他的司機的薪水如果是200萬跟1萬每個月，那勞資關係當然緊張，如果這時每個人加薪三萬塊，變成203萬比4萬，就比較平衡一點了，不一定要堅持200：4。
至於雌激素單方Estrade 或Progynova，其Estradiol valerate 2 mg所得到的E2或E1都是premarin 0.625 mg 的1.5-2.0倍，所以應該使用量可以比較減少。一種已經停產的Duoluton (EE 0.05 mg + NG 0.5 mg)或市面上家計三號避孕藥，都是EE 達0.05 mg，比Diane又是好一些。
雖說荷爾蒙可以改善點狀出血情形，但是超音波有時還是要做一做，例如避孕器掉到子宮頸，或什麼其它之前未發覺的病變。另外醫師給病人的衛教，醫師自己的信心，也是非常重要的。如果能使用超過3個月，一般這些問題會慢慢解決，根據我們自己10年前的經驗，半年後還有7.2%會常常spotting，一年之後還困擾的只有2.3％。但最近幾年，案例複雜性與嚴重性越來越高，所以spotting持續時間有拉長的趨勢，半年還有點狀出血的困擾比例可能高達兩三成，但是事前解釋，與事後的安撫，大部分病人想想主要症狀的改善之後，都可以接受。但是如果困擾一直不改善，有必要做超音波與子宮鏡再一次確認，因為最近也有兩個案例在Mirena治療期間冒出子宮內膜下肌瘤來，一個眼科醫師的太太後來選擇切子宮，一個未婚病人選擇TCR切肌瘤。不是每一個人治療效果都會滿意。
其它問題 -下移掉出、感染、穿孔、癌症
避孕器的掉出或移位並不罕見，Mirena因為小size，又不容易與周圍組織黏連，所以比Cu-T 380容易掉出來，尤其是生產過的更高（nulliparous 4.8% vs. parous 13.1%）。尤其，我們對付的是經血過多的人(Contraception 2002; 65:129)，常常有些肌瘤或腺肌症，『子宮腔』都有某些程度的變形或擴大，更容易掉出來。所以，放的時候就要小心，最好放到底，Yang’s method可以幫我們更確定放到底部。根據我們的經驗，用Yang’s method者，IUD掉出比率約為10.2% (13/127)，如果用傳統方法者，則高達25.3% (37/146)，當然這些都是嚴重的子宮腺肌症案例，如果經血較少的，掉出比率應不高(小於5%)，用普通方法裝置即可。如果是多發性黏膜下肌瘤，貧血嚴重，就有很高比例會掉出，尤其曾經掉過一次者。
第二個常被問到的問題是感染，尤其是actinomycosis的膿瘍，大部分的骨盆腔發炎都是在一個月內發生，只要放的時候小心消毒，事後給兩天抗生素還可以。但是長期而言，會不會有問題呢？根據三年之統計，Nova-T有2.0％，Mirena有0.5％會骨盆腔發炎。原因可能是黃體素會增加子宮頸黏液濃稠度，比較不會感染。但是有人也報告過actinomycosis發生在黃體素避孕器（Progestasert IUD）使用者身上。但是它是較舊型，使用progesterone，非levonorgestrel，後來Mirena的使用人數多很多，卻沒有這方面之報導，大概是它五年才放一次，不像前者每年需換一次，或levonorgestrel強度高於progesterone的關係。無論如何，病人問起時，保守一點回答比較好。
穿孔大部分是在放避孕器時發生，機率有多高呢？銅T或銅7因為前頭比較尖，所以有0.2%的機會，相對地，母體樂前頭比較鈍，所以穿破機會只有0.1%左右。而且大部分在子宮頸穿破比較多，這也許是因為子宮體與子宮頸之間的角度過大，或是剖腹產傷口有關。不幸地，Mirena的穿破子宮體與子宮頸的機會，又比Cu-T 380多一點點。所以放的時候要小心，力量不要太大，還好 Yang’s method提供一個已知的路徑，讓我們能把子宮穿孔的機會降到最低。作超音波也可以提供一點幫忙。
一個實際問題是這些月經血過多的病人，是否會有子宮內膜癌？英國2002年與巴西2003年各有一個報告，證明Mirena無法治療子宮內膜癌。但是如何知道該案例是癌症呢？超音波檢查，有時候不是很準，那麼是不是每個人都要做子宮內膜切片？而且如果癌症只是初期，範圍很小，切片也不見得會找到病灶。甚至，過去有案例，子宮都切下來了，送到病理化驗沒事，過一段時間，有癌症復發，回頭去仔細觀察那個子宮檢體，才知道有初期的癌症。相對地，子宮還留在身上，只憑切幾個小碎片，要完全排除掉子宮內膜癌，比上述案例更困難。但是，盡量做，只要有懷疑，就建議作個取樣，如果要麻醉要特別來一天做手術很不方便，可以在放Mirena之前，用金屬探針找到子宮路徑之後，用最細的子宮頸刮杓，進去刮一刮，其實它的直徑跟探針一樣粗細，病人並不會痛，只是酸酸的，不需麻醉。有多這一個步驟，至少對癌症的檢測多了一道手續。最近，拜光學與電子學進步之賜，門診診斷性子宮鏡是一個方便檢查的工具，過去半年來在門診有3個子宮鏡(HSC)檢查懷疑是癌症，結果三個最後都是癌症。另外300個懷疑其他病變者，其中有6-7成開刀，病理報告都顯示為良性，可見有經驗的HSC檢查也是可以當一個輔助工具。
另外，會不會下腹痛或異物感？有人使用frameless的levonorgestrel避孕器，就會改善很多，而且如果使用在快停經或已停經患者身上，就可以使用更低的劑量(10-14 mg/d)，一些spotting的問題會更少(其實國外已經有了一種小號的Mirena，直徑較小，方便植入這些萎縮的子宮)。而且沒有尾巴，可能長期感染的危險性更低，而且在與先生性交時異物感也會降低。
結論
一大堆的月經過多的人，尤其是還要生小孩的人，是不是要切除子宮，或灼燒子宮內膜，以致喪失將來的生育能力？Mirena可以提供另一個選擇，至於放置技巧，後續spotting追蹤處理，都會隨著經驗的累積，而越來越順手。2000年5月英國皇家法庭甚至規定，一些智能不足的女孩，如唐氏症，怕不會處理月經，或怕被強暴懷孕，法律規定必須先嘗試過Mirena，治療失敗過，監護人才可以考慮幫她們切除子宮。反觀，在國內的我們，我們每天看到很多子宮腺肌症(adenomyosis)的病人，被開掉子宮，是不是在 LAVH，TAH，VTH之外，可以多一個非手術的另類選擇？事實上，最近半年來，我們跟血液科合作，有完成幾個案例，大多是血友病，或von Willebrand disease (type II or III)，aplastic anemia，或心臟置換過機械瓣膜，然後服用抗凝血劑的案例，效果非常良好。本來，醫學的進展，就是應該是盡量用最好的儀器，最體貼的方法，幫病人來解決問題，這是我過去十多年來從Mirena裝置上得來的一點點小小經驗。
