2010年10月22日 星期五

刺激排卵(COH)與OHSS

臨床小故事: 血壓計壞了
時間是1999年夏天的某一個星期一,和往常一樣開完傍晚的討論會,正收拾起NOTEBOOK,要搭電梯往停車場。call機突然響起來,是一個新竹的病患。「吳醫師,我現在很不舒服。」「你打了針,是吧?」「是,保健寧大約是下午一點多打的。」「肚子痛嗎?」「對,很漲很痛,而且剛剛還頭痛想吐」「你可以來醫院急診處嗎?」「可以,但是現在六點多,我要等我老公回來。」「好,但是最好快一點。」回頭交代急診值班醫師,若有一個OHSS的 病人從新竹來,就趕快給她打上點滴,立即住院。但是,等到九點鐘都過了,辦公室分機依然沒響,就直接跑到急診處看,正好病人就坐在那邊量血壓,聽說換了好 幾台,還是量不到血壓,但是病人還能走路,而且應答自如,所以大家猜是不是血壓計壞了?「快!送到樓上病房,我們要趕快把點滴打上,不必再量血壓了, 快!」原來,她老公回來比較晚,高速公路飛奔而來,不到一個小時,但量血壓就花了二十幾分鐘。在病房,四個專家飛快地在四隻周邊靜脈找血管,有小兒加護病 房的總醫師,有兒科病房的護理長,也有化療病房的資深護士,十分鐘左右,大家用掉20幾支靜脈導管,終於有一支24號導管成功了,第一瓶點滴進去250 cc的時鹽水之後,另外一支22號也上了,然後血壓也量到了,80/40毫米汞柱,心跳每分鐘118下,終於大功告成,原來血壓計一開始就沒壞。然後,超音波推來掃瞄了一下,心電圖機器也來到床邊,開始一系列的routine檢查。 

一﹑誘導排卵與刺激排卵
無法排卵是女性不孕症常見的原因之一,過去幾十年來,源源不斷的新治療方法一直被引進。早在1960年代,排卵藥(clomid®,學名clomiphene citrate,簡稱CC,又稱克羅米芬)就開始應用在治療女性生理其不規則,或無月經所引起的不孕症,效果十分顯著。用這個藥物給病人,有兩種效果,一是誘導排卵(ovulation induction),亦即病人本身不會排卵,或排卵有困難,我們加上這個藥物幫助她排卵。另一種是刺激排卵(ovarian hyperstimulation),病人本身已經會排卵,因為某個目的,例如試管嬰兒技術想要拿到多一點的卵,可以用這個藥物幫忙。
排卵藥的化學結構與雌激素(estrogen,又稱女性荷爾蒙)接近,因此,可以佔據雌激素的接受器(estrogen receptor,簡稱ER),表現出雌激素與抗雌激素的功能,其中前者功能較弱。雖然弱,但是因為它長期佔據ER,下視丘與腦下腺無法真正得知血液中雌激素的濃度,所以負回饋機制被強化,下視丘分泌性腺激素促進素(Gonadotropin releasing hormoneGnRH,簡稱性促素)的活性便大大增加,因而刺激腦下腺分泌濾泡刺激荷爾蒙(follicle stimulating hormone,簡稱FSH)與黃體生成荷爾蒙(luteinizing hormone,簡稱LH)。因此常會有好幾個濾泡同時生長,「運氣不好」的話,還會有多胞胎的機會,臨床上,我們還看過追蹤過程一直只有五個卵,後來竟然懷六胞胎的罕見例子,因為其中一個還是同卵雙胞胎。
一般在月經的第2天到第8天,都可以開始使用CC連續五天,每天一顆50 mg。也可以每天使用2-3顆,但3顆以上則不太建議。使用CC之後,5-12天左右大多會自然排卵,所以只要吃完排卵藥5天之後,每隔兩三天同房一次,一週內應該可以涵蓋排卵日。如果這樣幾個週期,還不能受孕,可以來醫院安排進一步的檢查,例如作超音波測量濾泡,抽血檢查雌激素,或尿液LH檢查等。
尤其超音波,可以知道濾泡大小與數目,自然狀況下,直徑18 mm的卵泡已經算成熟,可以排卵,但是吃排卵藥的週期卻可以到達25-27 mm左右才排卵,而且,少數病人雖然濾泡長好幾個,也夠大了,可是內膜比自然週期還要薄,這時就要考慮是否CC對於內膜的雌激素接受體產生了不好的影響,我們稱之為對排卵藥「過敏」。懷孕一方面需要受精卵,另一方面也需要好的子宮內膜來著床,舉例,如果買了10個蘋果種子回來種,但庭院是水泥地,當然種不起來,還不如把一顆種子,栽培在平常土壤裡。曾經聽過一個笑話,有醫生開六個月排卵藥給病人吃,病人吃了五個月都沒懷孕,但第六個月忘了吃,竟然懷孕了,大概就屬於這種案例。
內膜很薄,每天吃一顆雌激素有沒有幫忙呢?幫忙很小!套一句柯林頓的話:「笨蛋,問題在經濟!」是的,問題在「子宮內膜雌激素接受體」!平常沒吃藥,排卵前血液中雌激素濃度約為250 pg/ml,子宮內膜厚度通常可到達10 mm以上,而內膜厚度取決於兩個因素,一是荷爾蒙高低,二是時間長短。但是,吃排卵藥,雌激素濃度常常會高過1,000 pg/ml,但內膜只有4.5 mm的話,問題不在雌激素的多寡,吃一顆premarin® (惠氏藥廠出品,為市面上常用的口服雌激素),了不起增加血液濃度40-50 pg/ml,實在是影響不大。舉例來說,有人身上有250元,就可以看到一部電影,有一天,有個人身上已經有1,000元,還看不到電影,你想再給他50塊,1,050元就可以看到電影嗎?大概不行,因為那一天電影院停電或什麼的。但我們偶爾還是會給雌激素,為什麼?一是安慰作用,如果都不給任何處置,有的病人會有挫折感,覺得醫生都放棄了。第二是爭取一些時間,因為 CC有一定的半衰期,尤其是早一點吃藥的人,後來給雌激素的期間,常常就會拖過CC的影響勢力範圍,後來還是可以看到子宮內膜長得稍微好一些。

是不是所有吃排卵藥的人,都會排卵呢?不一定!所以少數人當超音波檢查卵泡已經足夠大,但仍然沒排卵,或是人工授精需要控制精準的受精時間時,我們可以考慮hCG® (human chorionic gonadotropin,人類絨毛性腺激素)的使用。我們習慣在3顆或3顆以內的成熟卵泡時,只用5,000單位的hCG®注射,以模仿體內的LH升高(因為hCGLH的分子結構很相似,但hCG便宜多了),但如果比較多顆卵,我們就採取10,000單位的hCG®注射。也有人持相反意見,因為hCG®容易引起OHSS,所以對於20顆卵泡以上的高危險群,建議更低劑量,如1,500單位的hCG®即可(註:OHSS在本章後面有專門討論)
打了hCG以後,什麼時候會排卵呢?正常在hCG®肌肉注射後一小時,可以達到血液濃度的最高點,依照生理機制,大約10小時之後就可排卵,但是,在試管嬰兒的經驗看到,打過hCG通常90%以上都在36小時以後才排卵,有些還超過40小 時。例如,我們有不少「忘了結婚」的例子,開始治療時只是交身份證影印本,因為法律規定必須是夫妻才能接受試管嬰兒治療。真正要取卵住院時,我們會再一次 檢查身份證正本,這時要等到法院上班時,才去辦公證結婚,還去戶政事務所辦登記回來,常常又多了三四個小時,但幾乎卵子都沒有排掉。為什麼會有10 hr40 hr的差別呢?因為試管嬰兒治療常常用性促素類似劑(GnRH analogue,或agonist,簡稱GnRHa)來抑制腦下腺的LH反應,所以在排卵前LH一直沒有動作,所以一開始動作,需要長一點的時間。自然週期則不然,平時因為LH已經準備妥當,卵泡內之酵素也成熟待命,萬事具備,就等一聲令下,所以LH高峰10個小時就可以排卵。至於說,如果吃排卵藥又打hCG,但又沒有像試管嬰兒那麼麻煩,用到性促素,則什麼時候會排卵呢?不一定,也許會少於10小時,有時也可能接近40小時,甚至也有不排卵的案例。
但是,並不是每一個婦女使用CC都會有幫助,因為CC利用到回饋機制,所以世界衛生組織 (WHO) Group I的排卵異常案例,因為腦下腺與下視丘都有問題,無法對CC做出反應,因此不適合(註:有關排卵異常,請見前面有關排卵障礙的章節)。而WHO Group III則是因為卵巢接近衰竭,對於CC反應也不佳。所以,臨床上對於WHO Group II,也就是那些FSHLH正常,或LH稍高,雌激素有分泌,但無排卵的案例,特別有效,如多囊性卵巢囊腫疾病(polycystic ovary disease,簡稱PCOD)便是這一類的代表。
也許有人會問,如果自己會排卵,為什麼還要吃排卵藥?非但不自然,還會有多胞胎的危險?不錯,如果本身會排卵,CC的使用就可有可無,但是對一個不孕多年的案例,用排卵藥對卵巢「適度地」刺激一下(“controlled” ovarian hyperstimulation,簡稱COH)可 能是有用的,因為如果一切要崇尚「自然」,就不用來醫院了,而且不孕的定義是指一年以上沒懷孕,因此,「自然」方法已經使用了一年不見效,換換方法應該還 算合理。舉打棒球的例子來說好了,如果三個好球沒擊中,就叫三振。但是如果十個好球呢?那麼打出安打的機會就比較高了。一般自然狀況下,雙胞胎懷孕只有1%的機會,用排卵藥則有1/6的懷孕會多胞胎,其中以醫學上勉強可接受的雙胞胎佔大多數,比較有危險的三胞胎或以上只佔所有多胞胎懷孕的1/6,即懷孕的1/36,以COH一次懷孕率10%而言,會有三胞胎的機率不到0.3%,不用太擔心。
而且,有一件事情要強調,PCOD的人,因為排卵不正常,所以CC的使用便不得不然,而使用後常常會出現很多卵,這時懷孕出現多胞胎的機會比較多。而我們關心的要不要使用CC的案例,是另一種人,屬於平常就會排卵的,例如unexplained infertility (不明原因不孕症,定義為長時間不孕,又找不出排卵或其他異常者),這些人經刺激之後,卵子不會很多,所以多胞胎相對來說機會就不大。
最近,有人又提出其它的替代藥物來幫助排卵,其中aromatase 抑制劑(註:「芳香每」為一種酵素,可將雄性素變成雌性素)被討論得比較多,Letrozole®可以有效抑制雌激素的合成,所以一向被用作停經後婦女乳癌術後的輔助治療。但是在年輕婦女效果則不一定會有效降低雌激素,但有人發現,Letrozole®會增加FSHLH的分泌,也有可能因抑制雌激素,而使卵巢內雄性素增加,進而使顆粒細胞之FSH接受體增加,讓卵泡更容易成長。但,跟CC不一樣的地方,它不會直接抑制子宮內膜的雌激素接受體,所以比較沒有子宮內膜變薄的副作用。
Letrozole®使用的方法跟CC差不多,可以從第三天吃到第七天,每天一顆2.5 mg,得到卵子的數目比CC少一點,但子宮頸黏液狀況與子宮內膜都會比CC好一點,懷孕率差不多。副作用方面,由於Letrozole®以前用在停經後婦女乳癌術後的經驗較多,有熱潮紅(22%),噁心(22%),腹瀉(8%),出汗(8%)等等,但是停經前的年輕人使用,則不知,因為使用的人數還不夠多。
不過,Letrozole®比較貴,目前價格約為CC12倍,一個月吃CC只要65元,而且目前健保有給付,但是Letrozole®780元,健保還不給付。但是如果吃CC結果會有子宮內膜「受傷」,變薄的案例,假設下次改用打針,通常需花費一兩萬塊,不是每一個病人負擔的起,而且打針總是會痛,而且要到醫院也麻煩,這時可以考慮其他藥物,如Letrozole®等。此外,有些PCOD的人,因為每次吃藥肚子都很脹,很不舒服,也可以考慮這個藥物,因為它產生的卵泡比較少,OHSS相對來說會比較輕微。
另外一種治療乳癌的藥物,Tamoxifene®,也可以用來排卵,它是SERM (selective estrogen receptor modulator)的一種,同時具有雌激素與抗雌激素的作用,跟CC差不多,也是使用五天,每天20-40 mg,據說懷孕率與CC相近,如果使用CC有發現內膜變差的案例,不妨試試這一種。此外,像Metformin®可以用於一些PCOS的案例,排卵效果不錯。Bromocriptine®則可用於高泌乳血症的案例,也可改善病人的排卵狀況。

二﹑排卵針的歷史回顧
懷孕來自受精卵,卵來自卵巢,卵巢排卵受腦下腺控制,腦下腺又受到下視丘的調節,1910年就有人發現這個現象,稱之為下視丘-腦下腺-卵巢軸(hypothalamic-pituitary-ovarian axis,簡稱HPO axis)1958年,就有人用氧化鈣溶液去淬取人類腦下腺裡面的性腺激素(human pituitary gonadotropin,簡稱hPG),幫助了不少病人懷孕。但是,有兩個問題,第一,人類腦下腺來源有限,必須從屍體取得,不夠需求。第二,有傳染病的問題,有人發現醫源性CJD (Creutzfeldt-Jakob disease)出現與hPG使用有關,好可怕,現在已經沒有人使用hPG來刺激排卵。
有關人類停經性腺激素(human menopausal gonadotropin, 簡稱hMG)的歷史比起hPG還要更早,早在1949年,Bradury等人就提煉出hMG,在1950年在義大利正式臨床使用。停經的婦女尿液中高量的FSHLH可以被提煉出hMG,這是一個非常長壽的藥物,使用超過半世紀,雖然最近廠商宣布要停產,但因為便宜,醫師跟病人都呷意,在台灣到目前仍然可以買得到。但它有幾個缺點,是不是停經婦女最近十幾年來使用荷爾蒙治療的緣故,尿液中FSHLH含量減少,常常十年前需要打兩針反應就不錯的案例,最近都要三支或四支針才足夠,不過廠商們都宣稱藥品出廠前,都有經標準程序定量過。
但自
1970年代開始,就有不少人提倡每個人需要的FSHLH的量應該是不同的,所以應該分別提煉FSHLH才對。1966年,Donini等人利用電泳及色層分析方法,提煉出含高FSH含量 (FSH 384.4 IULH 5.6 IU)的新產品。此方法經過不斷演進,終於在1970年,由LunenfeldEshkol等人製造出Metrodin®的產品,其中每毫克蛋白質含FSH 150 IULH 1 IU  

            後來提煉方法繼續演進,藉由更專一的抗體來分離這些尿液原料,所謂的第三代性腺激素(Metrodin-HP®)便出現了。每一毫克蛋白質中所含的FSH 150 IU增加到9,000 IU以上,純度更為提高,會引起多餘蛋白質過敏的機會更少。但是,隨著FSH的純度提高,卻發現一件事,雖然卵泡成熟沒有問題,但血液中雌激素的濃度始終不高,這當然可以用 “two-cell two-hormone theory”很容易來解釋,但這件事對懷孕率有沒有影響呢?當然對WHO Group I的人應該有影響,但大多數的人腦下腺沒有問題,會不會有影響?有人說有,公司方面卻引用很多數據證明說沒有,我們比較相信藥廠的說法,因為這個純度之下,仍然有少許的LH存在,加上本身的腦下腺功能在GnRHa壓抑下,有時並不達到百分之百,而且我們認為LH的量其實並不需要很高。
後來,有兩件事影響,促使新一代的性腺激素再問世。第一件,1990年發現因為hPG使用而感染CJD的事件,讓人開始擔心尿液產品會不會也容易有這危險?第二件,從1985年開始,全世界似乎受到試管嬰兒技術的熱潮所感染,性腺激素的使用量大大激增了100倍,讓科學家不得不另覓新的來源。其實在1988年,Serono實驗室就已經合成第一個基因合成人類濾泡刺激荷爾蒙(recombinant human FSH, rhFSH),並在1995年於歐洲上市,商品名叫做 Gonal-F®,台灣也在1998年正式上市。拜現代科技之賜,這個人工合成的性腺激素,最大的賣點是去除了人類尿液檢體所可能摻雜的病毒疑慮,讓醫師與病人使用得更安心。
當然,其他人工合成的LH (r-LH)hCG (r-hCG)也陸續被發展出來,1997Agrawal等人就利用r-FSHr-LH成功讓一個WHO Group I的人排卵懷孕而生子。r-LH已經2004就在台灣上市,r-hCG目前也已上市(Ovidrel)。
這些更純的FSH,是不是就有百利而無一害呢?根據以前的臨床經驗,有時我們會看到雌激素非常低的案例,有時卵泡也會長不好。我們反過頭來,還要去補充LH,而且這些人工合成的性腺激素都非常貴,令人懷念起從前hMG三五百元就可買到一支的情況。這不同於FSH-HP的狀況,因為那種FSH-HP雖然LH很少,雌激素受影響,但濾泡生長大部分沒有問題。這種r-FSH則影響較明顯,所以,醫師最近考慮試管嬰兒療程時,漸漸會減少壓抑腦下腺的程度,例如從 long protocol (使用性促素時間較長)改成short protocol (使用性促素時間較短),甚至改成性促素拮抗劑的例子(說明於下一段)

三﹑性激素促進劑與拮抗劑
性腺激素釋放荷爾蒙(gonadotropin-releasing hormone, GnRH),來自下視丘,有節律性的分泌,可以促使腦下腺有規律的分泌性腺激素,如FSHLH等。性促素,完整名稱應該是Gonadotropin-releasing hormone agonist,簡稱GnRH-a (所以應該稱為性促素類似劑,但臨床上很少應用自然的性腺激素釋放荷爾蒙,而是用人工的性腺激素釋放荷爾蒙類似劑,所以在本書中以「性促素」來代替GnRHa)。顧名思義,與GnRH非常相似,只是第六或第十個胺基酸改變一下,就會使得半衰期與活性大大增加(見下表)。但是活性增加的結果,會怎麼樣呢?反倒是讓腦下腺功能,在幾天增加之後,迅速下降,即所謂down regulation的作用。這時,腦下腺分泌FSHLH的功能會接近停擺,所以又有人稱之為內科性腦下腺切除(medical hypophysectomy)。這樣做最大的目的,是防止LH surge,預防早期黃體化的產生,也可以讓排卵的時間點更容易掌握,大大提高了試管嬰兒的成功率。
            這種藥物的使用,另一個目的是可以壓抑濾泡期LH的濃度,LH濃度通常比FSH濃度更容易受到GnRHa的壓抑。某些病人,如PCOD,血中LH太高,通常被認為與卵子品質有關,也會降低著床率。所以PCOD的病人,常常接受long protocol,使用GnRHa的時間比較久,LH會被壓抑得比較完整,得到懷孕率也比較理想。
這類藥物還有一個功能,就是保持腦下腺功能在一個基本狀態,例如,有一個人從美國回來要做試管嬰兒,但飛機趕不上,或公司臨時有事要加班,如果有GnRHa 幫忙,荷爾蒙狀態會保持穩定,所以月經第七天也會跟月經第二天差不多,而試管嬰兒療程通常從月經第二天開始,這樣就不太會受影響了。
還有一個好處,是關於醫生的。從前,沒有這個藥的時代,一旦出現LH有一點偏高,醫生馬上要安排緊急住院,取卵手術,手忙腳亂,而且結果也沒有很好。現在,有了GnRHa,幾乎沒有緊急住院的情形發生,而且可以控制取卵日盡量避開假日,而且對病人懷孕率沒有太大差別。
台灣常用的GnRHa有哪些呢?早期的Decapeptyl是長效型,效果很可靠,甚至還有點嫌它太強了。後來有LeuplinZoladex也都是長效型,對付子宮內膜異位症,曾經流行過一陣子。但也由於它是長效型,使用起來並不是那麼方便。所以目前比較流行的是lupronbuserelin兩種。前者是打針,打在皮下,後者是噴鼻子,由鼻黏膜吸收。前者作用較強,較可靠,可以阻斷LH比例相當高。後者則會隨著病人鼻黏膜狀況,如慢性鼻炎,會減低吸收效果。但我們最近十年來,還是偏好buserelin,主要原因有四:一,如果按時間使用,雖然功能較弱,但阻斷LH比例仍可高達95%以上。二,比較方便,不用找醫生打針,比較不痛。第三,比較便宜,九成以上的病人,大約只用到一瓶,$ 2800而已。四,對於一些卵巢功能不佳的病人,太深壓抑FSH,會浪費很多排卵針,而排卵針是非常昂貴的。
我們根據GnRHa使用時間的長短,把試管嬰兒中,有關卵巢刺激分成 long, short, ultra-long, ultra-short, modified long…等等。以long protocol來說,通常在月經來之前七天,就給她200 mg busurelin qid,亦即一天800 mg,所以大約月經來之後抽血,大多數(> 90%)的人腦下腺已經到達被壓抑的程度,於是可以開始外來的性腺激素刺激。這是我們的標準療程,因為濾泡會被調整到比較整齊,刺激起來,取卵數會比較多,所以成功率比較高。這是我們的first choice,但它也有一個潛在的危險,也就是OHSS的機會較高(OHSS將於下一節討論)
但是,有些人就不適合。例如年紀超過40歲,或卵巢開過刀的病人,基礎FSH值超過10 mIU/ml,這些人卵巢功能已經不佳,如果使用long protocol常常會壓抑過度,在打排卵針時候,常常打不出該有的反應。這時候,我們改用short protocol,也就是在月經第二天才開始使用GnRHa,而我們知道,一開始的GnRHa使用,是有正的作用,稱之為flare up,會促使腦下腺排出可觀的FSH濃度,所以在第五天之前,是不必給r-FSH類的排卵針的,卵子自然會長大。等到down regulation作用開始出來時,才要後續補充r-FSH類的排卵針,所以比較省錢。但是,這也有缺點,第一,因為起始點卵泡可能大小不一,因此有可能一兩個濾泡已經過了該取卵的時間(18 mm),可是有另外五六個卵還很小,取出來可能不成熟。第二,可能濾泡長得很快,子宮內膜還跟不上,還不夠厚,不利於著床。第三,LH surge的可能性增加,這源於GnRHa使用時間不夠長有關,如果發生早期黃體化,對卵子胚胎當然有影響。第四,取卵時間比較沒彈性,常常會跟其他病人撞期,又不容易像long protocol一樣可以調時間。
除此之外,早年對於子宮內膜異位症,或子宮腺肌症,有人用長效型GnRHa三個月,然後來作試管嬰兒,這就所謂的ultra-long protocol,其根據的道理是,長期壓抑FSH,會不會比較改善?最近五年,我們比較少用了,原因有幾個:第一,它非常耗時,而且長效型的針,針管很粗,打起來很痛,不太人道。二,壓抑太低,將來使用藥物r-FSH的量,要非常多,是很浪費。三,這樣懷孕率會增加的報告,最近受到一些質疑。
至於ultra-short是針對那些卵巢功能更差的,不允許壓抑的情形發生,所以GnRHa只用了三天。在十年前,曾經有些案例用過,但是效果也不明顯。近幾年因為有更新的GnRHanta出現,所以ultra-short的 用途更少了。其實,卵巢差就是差,用什麼protocol都是盡人事而已。談起盡人事,最近有一個卵巢反應相當差的案例,在美國用 long protocol與short protocol都是過了,一天還打到 1,950 IU的性現激素,幾乎是人家一個月到兩個月的用量,仍然沒有效果,她的基 礎FSH 值超過 18 mIU/mL,我們就勸她回來試試看,因為我們過去一年對於卵巢相當不好的案例 (FSH > 15 mIU/mL, N= 28),仍有兩三成的懷孕率,但活產率只有一成,大部分是採用 short與 antagonist的protocol,但特別案例通常得量身訂做,有些年紀大,失敗多次,加上FSH高過20,的確很難,如果病人考慮捐卵,醫生通常 會鬆口氣。

至於modified long protocol,是long protocol的變身,以buserelin為例,通常月經第二天抽血,如果LH已經非常低,我們就停掉它(傳統long protocol只是從第二天減半,變成每天400 mg而已)。以前經驗看來,並不會很多造成提早排卵或黃體化的經驗。近五年來,我們又把它做調整,不一定在第二天停GnRHa,也許在第七天,第九天也說不定,主要著眼於既要保證不會提早排卵,也要避免壓抑過份,導致排卵針使用量太多的情形。其實這種有彈性的應用,正式目前我們使用最多的情況。
至於另一種GnRHanta,歷史也相當久,可是有很長一段時間,沒有應用到臨床。主要是因為副作用太強,造成組織胺的放出,皮膚會很癢。後來發展到第三代,台灣最近引進兩種,Cetrotide®Antagon®,副作用很少,最近發覺越來越好用,可能成為明日之星。目前使用比率為15%左右。
GnRHanta,主要是拮抗劑,跟GnRHa不一樣的地方是很快達到抑制腦下腺的目的,不需要像後者需要六七天那麼長的時間。以Cetrotide®來說,有3 mg 單一劑量與0.25 mg多劑量兩種,前者在月經第八天給予,可以維持96 小時,如果不夠,還可加上一兩支0.25 mg來補充,可是 3 mg一支超過$ 10000,而且0.25 mg每支也要$1500,耗費比Buserelin貴多了。
單一劑量,我們使用結果認為有時候壓抑效果太強,使得卵泡生長有時受到影響,取卵數比buserelin少,懷孕率好像也稍差一些。雖然國外報告一直強調沒有差,使用r-FSH的費用還比較省,國內也有其他醫學中心,也有不錯的結果發表,但我們自己實測的結果好像不是那麼encouraging
倒是多劑量Cetrotide®組,臨床結果跟懷孕率好像不錯,由於0.25 mg 劑量低,對於刺激中的卵巢,並沒有像單一大劑量那樣,把雌激素壓抑得很低的案例,而且發生提早排卵的案例也非常少。主要是,我們總有一些病人的卵巢已經很老化,經不起GnRHa的壓抑,所以GnRHanta便成為近年來一種新的選擇,尤其有一個好的開始,就有更多的醫師嘗試,經驗也越來越多。我們最近也採用彈性的方式,不再固定天數給予0.25 mg,而是等到卵泡已經有14 mm的時候,才開始給0.25 mg每天,大約4-5 天就可以達到取卵,卵子的數目比long buserelin稍微少一些,但是比single GnRHanta多,懷孕率比傳統buserelin高,理由可能是黃體期比long protocol好,不會受抑制的緣故。
最近,又有人嘗試把一支3 mg買回來,分成2 mg打一次,再把剩下的 1 mg分成四次,各0.25 mg,這聽起來非常經濟,可以把之前3 mg太高劑量的問題,降低一點,又可省下一些,充當如果有需要時使用。初步結果好像也不錯,但是可能需要更多案例,才能下結論。另外,讓病人非專業人士,把藥物分多次使用,無菌問題也是一個重要考驗。

四﹑卵巢過度刺激症候群
卵巢過度刺激症候群(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS), 顧名思義,就是有人(可能是中醫或西醫)刺激了病人的卵巢,可能是醫生用藥太多,也有可能是病人體質太敏感,造成卵泡太多,細胞素改變,後續引起卵巢表面 血管通透性增加,血中成分,尤其是蛋白質流失到腹腔內,引起血管內容積下降,鈉離子偏低,血壓下降,頭痛噁心,但腹腔積水,腹脹難受,胸腔積水,呼吸困 難。一般而言,排卵藥物都很昂貴,而且試管嬰兒都有做密切追蹤,醫師除非閉著眼睛,很少開藥到OHSS還不自知,倒是病人有一種體質,多囊性卵巢症候群(polycystic ovary syndrome PCOS),讓人進退兩難,藥用得少,一點反應也沒有,稍微多一點,就出現OHSS,不容易拿捏。因此要瞭解OHSS之前,必須先知道PCOS
PCOS是生育年齡婦女相當常見的內分泌疾病(3-10%),其典型的臨床徵候是男性素過高與慢性無排卵,檢測血清常可發現LHLH/FSH會昇高(特別是LH/FSH大於3 : 1時)。1935年,當時SteinLeventhal兩位學者首度發表關於婦女多囊性卵巢與閉經、多毛症和肥胖的相關性。PCOS之發作經常始於青春期,因此患者多半從初經開始就一直沒有正常月經,而由於男性素過度的分泌與無排卵,常常導致患者禿頭、脂漏症、多毛症、容易長青春痘、月經稀少或閉經、以及不孕。以超音波檢查PCOS病人常可發現其兩側卵巢變大,在肥厚的卵巢鞘膜下有810個以上的小囊腫,排列呈項鍊狀,大約都在2~8mm的大小,卵巢的間質則變厚。有學者認為其基本原因發源於下視丘GnRH之分泌異常,GnRH之間歇分泌的頻率與幅度在這類病人常明顯增加,因而導致LH之分泌增加。由於卵巢與周邊組織之雌激素,特別是雌素一醇之大量增加,造成不正常回饋,而間接導致LH分泌異常而造成。無論如何,LH分泌的增加會刺激鞘膜細胞 (theca cell) 之男性素, 尤其是androstenedione之分泌增加,而男性素增加會抑制顆粒細胞中aromatase的活性,使男性素轉變為雌激素的過程受到抑制,因此濾泡成長也受抑制而萎縮,因而無法排卵。
OHSS有程度上的差別,1967Rabau等人分成輕度,中度與重度。1989Golan等人加上超音波的檢查,對OHSS所作的分期再度修正為三期五級。輕度OHSS:第一級:肚子脹下腹痛;第二級:肚子脹痛加上噁心、嘔吐、腹瀉卵巢腫大5-12公分)。中度OHSS:第三級:上述症狀加上超音波發現有腹水存在重度OHSS:第四級:中度症狀加上臨床理學檢查發現有大量腹水肋膜腔積水呼吸困難第五級:上述所有症狀加上血液濃縮導致血液黏稠度增加、血凝血機能異常、腎血流灌注減少導致腎功能受損。1992Navot等人從重度OHSS中再分出一期所謂危及生命的(critical OHSS),包含下列幾種情況:過量腹水或者合併胸水、血比容大於55、白血球超過25,000、少尿並且血清中肌氨酸酐³1.6或是肌氨酸酐廓清率小於每分鐘50毫升、腎衰竭、血栓形成、急性呼吸窘迫症候群。
20年前,我們對於OHSS的認識還很少,甚至在開會討論中,關於要不要使用白蛋白治療病人的水腫,還爭論不定。那時候印象中,懷孕的案例,怎麼治療都不對,水腫都不會消,而沒有懷孕的,隨便治療都會很快恢復。還好,那時候沒有出過事。一直到10年前,越來越多人研究OHSS1995年維也納一次會議中有不少人建議出在取卵前使用白蛋白來預防,我們醫院也訂出血中雌激素大於3,600 pg/mL或取卵數大於20個卵做為取捨標準,最能預測OHSS的發生,而在符合這些標準的人身上,給予白蛋白做預防治療。但弔詭的是,那幾年OHSS嚴重到住院的人數,卻急遽增加,甚至同時住院的人數維持五六個人以上,是這個預防方法無效嗎?不見得。就是醫師自以為越來越瞭解OHSS,膽子也越來越大,為達到最高的懷孕率,用藥越來越大膽,甚至有人還取到50個卵以上的記錄。最近五年,OHSS在本院又有一個新的趨勢,一些更新更有效的方法被提出來,就是黃體期的hCG省略掉,或根本把胚胎冷凍起來,現在一個月要看到一個OHSS住院已經很少了。
臨床試驗用Gonal-F®來誘發排卵,有3.9%(9/228)發生OHSS,其中0.4%(1/228)為重度OHSS。雖然重度OHSS發生率只有1%,由於國內之試管嬰兒的用藥,大多仍然屬於「大膽」的階段,所以重度的OHSS仍然不少,所以OHSS的發生率,除了因人,因藥物種類,還要因醫院不同,甚至醫師不同,而有不同的發生率與嚴重程度。我們建議,預防之道主要是找出那些病人容易發生OHSS,儘量降低對高危險群病人的剌激,同時對於OHSS能早期診斷並予早期治療。臨床醫師如果有使用刺激排卵的藥物,就必須要熟悉預防OHSS的方法,一旦發生OHSS也應具備能力處理。
如何預防OHSS發生呢?第一步驟就是使用任何藥物刺激卵巢前,必須確認病人本身是否具有OHSS危險因子,要對高危險群病人(年紀輕及PCOS)做個別化刺激並且密切追蹤。第二步驟,如果有危險,放棄該週期並停止排卵劑量hCG的注射,大概是目前完全預防OHSS的唯一方法。第三,降低對卵巢的剌激,例如給予低劑量clomidr-FSH降低對卵巢的刺激,破卵時,給予使用基因合成的黃體生成激素(r-hCG)來取代hCG誘發排卵。黃體生成激素的半衰期比傳統的hCG的半衰期(37小時)短很多,對卵巢剌激自然輕。也有人認為用GnRH antagonist來誘導排卵,整個治療的過程縮短,理論上發生OHSS機率比較低。
           暫停使用性腺激素(coasting)來預防OHSS,最早在1980末期被提出,其實是大家目前最常用的方法。雖然coasting不能完全預防OHSS,但是能降低其發生率。coasting期間最好每天監測血中雌激素以及濾泡成長情形。coasting超過3天以上,懷孕率和胚胎著床率會降低,這是應該注意的。取卵時候,卵泡常常不飽滿,抽出來顆粒層細胞數目很少,因此會影響卵子的存活,常常吸了5-6個卵泡,還找不到一顆卵,醫生很緊張,怕對病人難交代。所以,現在本院醫師對coasting的態度不是很積極,跟其他國家比起來(見下表)。最近我們E2大於5000 -6000 pg/mL才開始coasting,可是我們改採EP當作黃體期補充,目前OHSS發生率反而降很低,隨著經驗累積,這些試管嬰兒的副作用會越來越少。以前我們曾見過大風大浪的OHSS (例如一次穿刺,抽出腹水8350 c.c.,或卵巢壓迫到下半身,陰純腫大到達膝蓋的長度),我們仍然非常害怕OHSS的發生,在懷孕率與OHSS的抉擇上,我們寧可選擇OHSS不要發生。


另外一種預防OHSS的方法,不給予hCG刺激破卵,血中雌激素很快地下降,雌激素撤回性出血幾天內即會發生。同時沒有懷孕的可能,病人很快就恢復了。不過這樣的作法意味著放棄此一週期,前功盡棄的作法病人並不容易接受。有人建議給予少量的hCG (例如給1,500-5,000單位hCG),減少卵巢的刺激,也讓部份濾泡得以成熟排卵,不過對於OHSS的預防效果,尚需研究。
還有,將胚胎全部冷凍起來等待下次自然週期再植入,是國外長久以來的作法,我們之前做的比較少,是因為對冷凍沒有信心,最近一兩年,我們冷凍成功率幾乎超過一半,甚至有幾個月超過60%,因此這個方法越來越普遍,但是有些醫院冷凍成功率還不是很理想,就可以考慮其他途徑。而且,冷凍植入還有一個好處,就是子宮內膜比較『自然』,比較會接受胚胎著床(血液中太高的雌激素對內膜有不好的著床效果),所以我們越來越喜愛這一個方法。
黃體期不補充hCG,是最近三年來本院對付OHSS的主流。我們發覺,這個方法相當不錯,黃體期不補充hCG,病人很少發生OHSS。但是大部分的試管嬰兒療程,都有用到GnRHa,所以腦下腺可能都有受到抑制作用,因此先補充E+P (女性荷爾蒙+黃體素)E的部份為estradepremarin 3#bidP的部份為油性progesterone 50 mg注射,而植入七天之後抽血,以瞭解黃體期受影響的程度。這個方法,懷孕率跟傳統打hCG比起來,並不遜色,比起前面幾種方法,懷孕率明顯高了許多。但是OHSS發生機會少了七八成。
如果發生了OHSS,應該怎麼辦呢?OHSS基本上是一個自限性的疾病,大部份保守療法即足夠。對於沒有懷孕的案例黃體的功能約在兩周內逐漸衰退,在黃體退過程中可能停止製造一些引起OHSS的物質。臨床症狀消退似乎與血中hCG濃度逐漸下降平行。如果胚胎著床成功,會持續產生hCG,將導致OHSS症狀持續甚至於惡化,因此要特別注意患者是否懷孕。輕度OHSS不需要特治療,中度OHSS則需注意休息及適當水份補充,避免劇烈活動,最好要求病人自己紀錄24小時的尿量並且每日定時回報。
哪些情況需要考慮住院呢?1. 噁心或是腹痛造成無法進食或喝水,本章節前面的小故事主角,打過hCG兩三小時症狀即很明顯。2. 血壓過低,因為鈉離子大量流失,會引起頭痛。3. 腹部脹痛厲害,證實有大量腹水存在,或有腹部壓痛現象。4. 尿量減少,一天尿量少於400 西西,我們會用可口可樂一瓶330 西西當標準。5. 體重增加異常: 總共增加3公斤以上,就要考慮,其實嚴重案例一天之內就會增加三公斤以上。6. 呼吸異常:病人很喘或肺部聽診發現呼吸音降低或消失,要懷疑胸腔積水,這是非常緊急的。7. 抽血嚴重異常:血比容超過48 %;血鈉離子低於135 mEq/L;血鉀離子高於5 mEq/L;肌酸酐高於5 mg/dL
住院以後做什麼呢?要做基本檢驗包括:全血球計數、電解質、血液尿素氮、肌酸酐、肌酸酐清除率、凝血功能(PT, PTT)、肝功能評估、驗孕、超音波。腹部超音波檢查可幫忙估算腹水量以及卵巢大小。如果病人呼吸急促、咳嗽無法平躺,則可能有胸水,需要安排胸部超音波檢查或胸部X光及脈搏血氧濃度計監測。白血球計數、血色素、血比容、電解質最好每天追蹤。除此之外,體重與腹圍也應該每天紀錄。如果沒有懷孕住院天數可能2-7天。一旦懷孕,住院天數可能延長至10-20天。
點滴方面,生理食鹽水是最好的電解質輸液。在急診處緊急狀況是先打上一至兩瓶的生理食鹽水,以維持生命徵象之穩定。但住院後要小心,免得過量容易導致肺水腫、急性呼吸窘迫症及腹水增加的危險。1公克白蛋白可吸引18公克的水保留在血管內,增加滲透壓的效果很好,但是價格貴,一罐要一兩千塊,嚴重時每兩三天要用3-5瓶,所以花費不貲。而且可能致過敏,但是也有報告顯示病毒感染如CJD的危險,所以雖然好用,仍然要謹記在心。新鮮冰凍血漿(FFP)可增加滲透壓,可以當作窮人的白蛋白,但是它富含凝血因子,亦可能導致過敏及傳染病毒,例如C型肝炎,所以一般並不建議使用。Dextran是一種很強的血液容積擴張劑,1公克的Dextran可以結合25公克的水,但缺點是Dextran會降低血小板的凝集,也可能阻塞腎小管導致腎衰竭,容易造成急性呼吸窘迫症,在本院從來沒有使用過。
懷孕病人,尤其多胞胎懷孕合併OHSS,腹水可能大量積聚,導致病人呼吸窘迫、坐立難安、腎功能受損、血液過濃現象無法以輸液矯正,這種情況下就必須抽腹水。比較客觀的適應症為超音波檢查腹水最大深度超過8公分以上或病人體重体重増加5公斤以上。腹水抽取好處是可以立刻改善症狀,改善腎功能及增加尿液排出量,縮短住院天數。在超音波的幫忙下,腹水抽取已被認為是一項安全的醫療行為。不過,妥善消毒,純熟抽取技術都是應該注意的。少數病人,卵巢非常漲,但腹水很少,可能不到1000 西西,抽取非常困難,我們曾經嘗試經陰道抽取,但消毒步驟非常繁瑣,建議不要這樣做。還好,在我們過去十年,需要抽取腹水的一兩百例的經驗之中,只有一例非經陰道抽取不可,機率非常少。一次抽取5000西西以上並不被鼓勵,我們曾經有非常肥胖的案例,記得嗎?PCOS的病人有時後會很胖,她肚皮很厚,需要等她的肚皮變薄,穿刺針才夠長,所以等待5-6天才抽一次,一次達8000西西以上。血液穩定性維持便成為一種挑戰,希望以後能找一種更長的針,可以在5000西西以內就做穿刺。

藥物治療方面,從20年前說NSAID中的Indocid會有幫忙,但有人報告它會加劇肝腎功能的變壞,而且多年來我們經驗上,它幫助腹水減少的作用並不強,所以目前已經少用。或有人說抗組織胺會有改善,但我們臨床嘗試效果也不明顯。另外,利尿劑在20年前的討論會常常各執一詞,現在的觀念是,能不用盡量不用。總之,內科藥物療法方面,並沒有令人滿意的結果。
如果病人對上述治療反應不良有腎衰竭、血栓形成需接受抗凝血劑治療、發生急性呼吸窘迫症或疑似肺栓塞就必須轉到加護病房並照會各相關專家協助治療。如果病人有懷孕才造成這麼厲害可以需考慮即刻終止妊娠,以挽救母體生命。這雖然很殘忍,但是過去十年來,我們有一兩個從外院轉來的這種嚴重例子。
         OHSS不是試管嬰兒的專利,從前有人去看中醫,只是為了調經,後來發生OHSS,還緊急開刀,切掉卵巢,於是引發一些醫療糾紛,最近屢見不鮮。我們還看過只吃clomid每天一顆,後來竟然住院喘得沒辦法躺平睡覺,必須坐輪椅三個禮拜。所以臨床醫師如果有使用刺激排卵的藥物,就必須要熟悉預防OHSS的方法,上上之策是不要讓它發生,一旦發生OHSS也應具備能力處理,太厲害時可以轉診到醫學中心。