臨床小故事： 血壓計壞了
時間是1999年夏天的某一個星期一，和往常一樣開完傍晚的討論會，正收拾起NOTEBOOK，要搭電梯往停車場。call機突然響起來，是一個新竹的病患。「吳醫師，我現在很不舒服。」「你打了針，是吧？」「是，保健寧大約是下午一點多打的。」「肚子痛嗎？」「對，很漲很痛，而且剛剛還頭痛想吐…」「你可以來醫院急診處嗎？」「可以，但是現在六點多，我要等我老公回來。」「好，但是最好快一點。」回頭交代急診值班醫師，若有一個OHSS的 病人從新竹來，就趕快給她打上點滴，立即住院。但是，等到九點鐘都過了，辦公室分機依然沒響，就直接跑到急診處看，正好病人就坐在那邊量血壓，聽說換了好 幾台，還是量不到血壓，但是病人還能走路，而且應答自如，所以大家猜是不是血壓計壞了？「快！送到樓上病房，我們要趕快把點滴打上，不必再量血壓了， 快！」原來，她老公回來比較晚，高速公路飛奔而來，不到一個小時，但量血壓就花了二十幾分鐘。在病房，四個專家飛快地在四隻周邊靜脈找血管，有小兒加護病 房的總醫師，有兒科病房的護理長，也有化療病房的資深護士，十分鐘左右，大家用掉20幾支靜脈導管，終於有一支24號導管成功了，第一瓶點滴進去250 cc的時鹽水之後，另外一支22號也上了，然後血壓也量到了，80/40毫米汞柱，心跳每分鐘118下，終於大功告成，原來血壓計一開始就沒壞。然後，超音波推來掃瞄了一下，心電圖機器也來到床邊，開始一系列的routine檢查。
無法排卵是女性不孕症常見的原因之一，過去幾十年來，源源不斷的新治療方法一直被引進。早在1960年代，排卵藥(clomid®，學名clomiphene citrate，簡稱CC，又稱克羅米芬)就開始應用在治療女性生理其不規則，或無月經所引起的不孕症，效果十分顯著。用這個藥物給病人，有兩種效果，一是誘導排卵(ovulation induction)，亦即病人本身不會排卵，或排卵有困難，我們加上這個藥物幫助她排卵。另一種是刺激排卵(ovarian hyperstimulation)，病人本身已經會排卵，因為某個目的，例如試管嬰兒技術想要拿到多一點的卵，可以用這個藥物幫忙。
排卵藥的化學結構與雌激素(estrogen，又稱女性荷爾蒙)接近，因此，可以佔據雌激素的接受器(estrogen receptor，簡稱ER)，表現出雌激素與抗雌激素的功能，其中前者功能較弱。雖然弱，但是因為它長期佔據ER，下視丘與腦下腺無法真正得知血液中雌激素的濃度，所以負回饋機制被強化，下視丘分泌性腺激素促進素(Gonadotropin releasing hormone，GnRH，簡稱性促素)的活性便大大增加，因而刺激腦下腺分泌濾泡刺激荷爾蒙(follicle stimulating hormone，簡稱FSH)與黃體生成荷爾蒙(luteinizing hormone，簡稱LH)。因此常會有好幾個濾泡同時生長，「運氣不好」的話，還會有多胞胎的機會，臨床上，我們還看過追蹤過程一直只有五個卵，後來竟然懷六胞胎的罕見例子，因為其中一個還是同卵雙胞胎。
一般在月經的第2天到第8天，都可以開始使用CC連續五天，每天一顆50 mg。也可以每天使用2-3顆，但3顆以上則不太建議。使用CC之後，5-12天左右大多會自然排卵，所以只要吃完排卵藥5天之後，每隔兩三天同房一次，一週內應該可以涵蓋排卵日。如果這樣幾個週期，還不能受孕，可以來醫院安排進一步的檢查，例如作超音波測量濾泡，抽血檢查雌激素，或尿液LH檢查等。
尤其超音波，可以知道濾泡大小與數目，自然狀況下，直徑18 mm的卵泡已經算成熟，可以排卵，但是吃排卵藥的週期卻可以到達25-27 mm左右才排卵，而且，少數病人雖然濾泡長好幾個，也夠大了，可是內膜比自然週期還要薄，這時就要考慮是否CC對於內膜的雌激素接受體產生了不好的影響，我們稱之為對排卵藥「過敏」。懷孕一方面需要受精卵，另一方面也需要好的子宮內膜來著床，舉例，如果買了10個蘋果種子回來種，但庭院是水泥地，當然種不起來，還不如把一顆種子，栽培在平常土壤裡。曾經聽過一個笑話，有醫生開六個月排卵藥給病人吃，病人吃了五個月都沒懷孕，但第六個月忘了吃，竟然懷孕了，大概就屬於這種案例。
內膜很薄，每天吃一顆雌激素有沒有幫忙呢？幫忙很小！套一句柯林頓的話：「笨蛋，問題在經濟！」是的，問題在「子宮內膜雌激素接受體」！平常沒吃藥，排卵前血液中雌激素濃度約為250 pg/ml，子宮內膜厚度通常可到達10 mm以上，而內膜厚度取決於兩個因素，一是荷爾蒙高低，二是時間長短。但是，吃排卵藥，雌激素濃度常常會高過1,000 pg/ml，但內膜只有4.5 mm的話，問題不在雌激素的多寡，吃一顆premarin® (惠氏藥廠出品，為市面上常用的口服雌激素)，了不起增加血液濃度40-50 pg/ml，實在是影響不大。舉例來說，有人身上有250元，就可以看到一部電影，有一天，有個人身上已經有1,000元，還看不到電影，你想再給他50塊，1,050元就可以看到電影嗎？大概不行，因為那一天電影院停電或什麼的。但我們偶爾還是會給雌激素，為什麼？一是安慰作用，如果都不給任何處置，有的病人會有挫折感，覺得醫生都放棄了。第二是爭取一些時間，因為 CC有一定的半衰期，尤其是早一點吃藥的人，後來給雌激素的期間，常常就會拖過CC的影響勢力範圍，後來還是可以看到子宮內膜長得稍微好一些。
是不是所有吃排卵藥的人，都會排卵呢？不一定！所以少數人當超音波檢查卵泡已經足夠大，但仍然沒排卵，或是人工授精需要控制精準的受精時間時，我們可以考慮hCG® (human chorionic gonadotropin，人類絨毛性腺激素)的使用。我們習慣在3顆或3顆以內的成熟卵泡時，只用5,000單位的hCG®注射，以模仿體內的LH升高（因為hCG與LH的分子結構很相似，但hCG便宜多了），但如果比較多顆卵，我們就採取10,000單位的hCG®注射。也有人持相反意見，因為hCG®容易引起OHSS，所以對於20顆卵泡以上的高危險群，建議更低劑量，如1,500單位的hCG®即可(註：OHSS在本章後面有專門討論)。
打了hCG以後，什麼時候會排卵呢？正常在hCG®肌肉注射後一小時，可以達到血液濃度的最高點，依照生理機制，大約10小時之後就可排卵，但是，在試管嬰兒的經驗看到，打過hCG通常90%以上都在36小時以後才排卵，有些還超過40小 時。例如，我們有不少「忘了結婚」的例子，開始治療時只是交身份證影印本，因為法律規定必須是夫妻才能接受試管嬰兒治療。真正要取卵住院時，我們會再一次 檢查身份證正本，這時要等到法院上班時，才去辦公證結婚，還去戶政事務所辦登記回來，常常又多了三四個小時，但幾乎卵子都沒有排掉。為什麼會有10 hr與40 hr的差別呢？因為試管嬰兒治療常常用性促素類似劑(GnRH analogue，或agonist，簡稱GnRHa)來抑制腦下腺的LH反應，所以在排卵前LH一直沒有動作，所以一開始動作，需要長一點的時間。自然週期則不然，平時因為LH已經準備妥當，卵泡內之酵素也成熟待命，萬事具備，就等一聲令下，所以LH高峰10個小時就可以排卵。至於說，如果吃排卵藥又打hCG，但又沒有像試管嬰兒那麼麻煩，用到性促素，則什麼時候會排卵呢？不一定，也許會少於10小時，有時也可能接近40小時，甚至也有不排卵的案例。
但是，並不是每一個婦女使用CC都會有幫助，因為CC利用到回饋機制，所以世界衛生組織 (WHO) Group I的排卵異常案例，因為腦下腺與下視丘都有問題，無法對CC做出反應，因此不適合(註：有關排卵異常，請見前面有關排卵障礙的章節)。而WHO Group III則是因為卵巢接近衰竭，對於CC反應也不佳。所以，臨床上對於WHO Group II，也就是那些FSH與LH正常，或LH稍高，雌激素有分泌，但無排卵的案例，特別有效，如多囊性卵巢囊腫疾病(polycystic ovary disease，簡稱PCOD)便是這一類的代表。
也許有人會問，如果自己會排卵，為什麼還要吃排卵藥？非但不自然，還會有多胞胎的危險？不錯，如果本身會排卵，CC的使用就可有可無，但是對一個不孕多年的案例，用排卵藥對卵巢「適度地」刺激一下(“controlled” ovarian hyperstimulation，簡稱COH)可 能是有用的，因為如果一切要崇尚「自然」，就不用來醫院了，而且不孕的定義是指一年以上沒懷孕，因此，「自然」方法已經使用了一年不見效，換換方法應該還 算合理。舉打棒球的例子來說好了，如果三個好球沒擊中，就叫三振。但是如果十個好球呢？那麼打出安打的機會就比較高了。一般自然狀況下，雙胞胎懷孕只有1%的機會，用排卵藥則有1/6的懷孕會多胞胎，其中以醫學上勉強可接受的雙胞胎佔大多數，比較有危險的三胞胎或以上只佔所有多胞胎懷孕的1/6，即懷孕的1/36，以COH一次懷孕率10%而言，會有三胞胎的機率不到0.3%，不用太擔心。
而且，有一件事情要強調，PCOD的人，因為排卵不正常，所以CC的使用便不得不然，而使用後常常會出現很多卵，這時懷孕出現多胞胎的機會比較多。而我們關心的要不要使用CC的案例，是另一種人，屬於平常就會排卵的，例如unexplained infertility (不明原因不孕症，定義為長時間不孕，又找不出排卵或其他異常者)，這些人經刺激之後，卵子不會很多，所以多胞胎相對來說機會就不大。
最近，有人又提出其它的替代藥物來幫助排卵，其中aromatase 抑制劑（註：「芳香酉每」為一種酵素，可將雄性素變成雌性素）被討論得比較多，Letrozole®可以有效抑制雌激素的合成，所以一向被用作停經後婦女乳癌術後的輔助治療。但是在年輕婦女效果則不一定會有效降低雌激素，但有人發現，Letrozole®會增加FSH與LH的分泌，也有可能因抑制雌激素，而使卵巢內雄性素增加，進而使顆粒細胞之FSH接受體增加，讓卵泡更容易成長。但，跟CC不一樣的地方，它不會直接抑制子宮內膜的雌激素接受體，所以比較沒有子宮內膜變薄的副作用。
Letrozole®使用的方法跟CC差不多，可以從第三天吃到第七天，每天一顆2.5 mg，得到卵子的數目比CC少一點，但子宮頸黏液狀況與子宮內膜都會比CC好一點，懷孕率差不多。副作用方面，由於Letrozole®以前用在停經後婦女乳癌術後的經驗較多，有熱潮紅(22%)，噁心(22%)，腹瀉(8%)，出汗(8%)等等，但是停經前的年輕人使用，則不知，因為使用的人數還不夠多。
不過，Letrozole®比較貴，目前價格約為CC的12倍，一個月吃CC只要65元，而且目前健保有給付，但是Letrozole®要780元，健保還不給付。但是如果吃CC結果會有子宮內膜「受傷」，變薄的案例，假設下次改用打針，通常需花費一兩萬塊，不是每一個病人負擔的起，而且打針總是會痛，而且要到醫院也麻煩，這時可以考慮其他藥物，如Letrozole®等。此外，有些PCOD的人，因為每次吃藥肚子都很脹，很不舒服，也可以考慮這個藥物，因為它產生的卵泡比較少，OHSS相對來說會比較輕微。
另外一種治療乳癌的藥物，Tamoxifene®，也可以用來排卵，它是SERM (selective estrogen receptor modulator)的一種，同時具有雌激素與抗雌激素的作用，跟CC差不多，也是使用五天，每天20-40 mg，據說懷孕率與CC相近，如果使用CC有發現內膜變差的案例，不妨試試這一種。此外，像Metformin®可以用於一些PCOS的案例，排卵效果不錯。Bromocriptine®則可用於高泌乳血症的案例，也可改善病人的排卵狀況。
二﹑排卵針的歷史回顧
懷孕來自受精卵，卵來自卵巢，卵巢排卵受腦下腺控制，腦下腺又受到下視丘的調節，1910年就有人發現這個現象，稱之為下視丘-腦下腺-卵巢軸(hypothalamic-pituitary-ovarian axis，簡稱HPO axis)。1958年，就有人用氧化鈣溶液去淬取人類腦下腺裡面的性腺激素(human pituitary gonadotropin，簡稱hPG)，幫助了不少病人懷孕。但是，有兩個問題，第一，人類腦下腺來源有限，必須從屍體取得，不夠需求。第二，有傳染病的問題，有人發現醫源性CJD (Creutzfeldt-Jakob disease)出現與hPG使用有關，好可怕，現在已經沒有人使用hPG來刺激排卵。
有關人類停經性腺激素(human menopausal gonadotropin, 簡稱hMG)的歷史比起hPG還要更早，早在1949年，Bradury等人就提煉出hMG，在1950年在義大利正式臨床使用。停經的婦女尿液中高量的FSH與LH可以被提煉出hMG，這是一個非常長壽的藥物，使用超過半世紀，雖然最近廠商宣布要停產，但因為便宜，醫師跟病人都呷意，在台灣到目前仍然可以買得到。但它有幾個缺點，是不是停經婦女最近十幾年來使用荷爾蒙治療的緣故，尿液中FSH與LH含量減少，常常十年前需要打兩針反應就不錯的案例，最近都要三支或四支針才足夠，不過廠商們都宣稱藥品出廠前，都有經標準程序定量過。
但自 1970年代開始，就有不少人提倡每個人需要的FSH與LH的量應該是不同的，所以應該分別提煉FSH與LH才對。1966年，Donini等人利用電泳及色層分析方法，提煉出含高FSH含量 (FSH 384.4 IU與LH 5.6 IU)的新產品。此方法經過不斷演進，終於在1970年，由Lunenfeld跟Eshkol等人製造出Metrodin®的產品，其中每毫克蛋白質含FSH 150 IU與LH 1 IU。
但自 1970年代開始，就有不少人提倡每個人需要的FSH與LH的量應該是不同的，所以應該分別提煉FSH與LH才對。1966年，Donini等人利用電泳及色層分析方法，提煉出含高FSH含量 (FSH 384.4 IU與LH 5.6 IU)的新產品。此方法經過不斷演進，終於在1970年，由Lunenfeld跟Eshkol等人製造出Metrodin®的產品，其中每毫克蛋白質含FSH 150 IU與LH 1 IU。
後來提煉方法繼續演進，藉由更專一的抗體來分離這些尿液原料，所謂的第三代性腺激素(Metrodin-HP®)便出現了。每一毫克蛋白質中所含的FSH 由150 IU增加到9,000 IU以上，純度更為提高，會引起多餘蛋白質過敏的機會更少。但是，隨著FSH的純度提高，卻發現一件事，雖然卵泡成熟沒有問題，但血液中雌激素的濃度始終不高，這當然可以用 “two-cell two-hormone theory”很容易來解釋，但這件事對懷孕率有沒有影響呢？當然對WHO Group I的人應該有影響，但大多數的人腦下腺沒有問題，會不會有影響？有人說有，公司方面卻引用很多數據證明說沒有，我們比較相信藥廠的說法，因為這個純度之下，仍然有少許的LH存在，加上本身的腦下腺功能在GnRHa壓抑下，有時並不達到百分之百，而且我們認為LH的量其實並不需要很高。
後來，有兩件事影響，促使新一代的性腺激素再問世。第一件，1990年發現因為hPG使用而感染CJD的事件，讓人開始擔心尿液產品會不會也容易有這危險？第二件，從1985年開始，全世界似乎受到試管嬰兒技術的熱潮所感染，性腺激素的使用量大大激增了100倍，讓科學家不得不另覓新的來源。其實在1988年，Serono實驗室就已經合成第一個基因合成人類濾泡刺激荷爾蒙(recombinant human FSH, rhFSH)，並在1995年於歐洲上市，商品名叫做 Gonal-F®，台灣也在1998年正式上市。拜現代科技之賜，這個人工合成的性腺激素，最大的賣點是去除了人類尿液檢體所可能摻雜的病毒疑慮，讓醫師與病人使用得更安心。
當然，其他人工合成的LH (r-LH)與hCG (r-hCG)也陸續被發展出來，1997年Agrawal等人就利用r-FSH與r-LH成功讓一個WHO Group I的人排卵懷孕而生子。r-LH已經2004就在台灣上市，r-hCG目前也已上市(Ovidrel)。
這些更純的FSH，是不是就有百利而無一害呢？根據以前的臨床經驗，有時我們會看到雌激素非常低的案例，有時卵泡也會長不好。我們反過頭來，還要去補充LH，而且這些人工合成的性腺激素都非常貴，令人懷念起從前hMG三五百元就可買到一支的情況。這不同於FSH-HP的狀況，因為那種FSH-HP雖然LH很少，雌激素受影響，但濾泡生長大部分沒有問題。這種r-FSH則影響較明顯，所以，醫師最近考慮試管嬰兒療程時，漸漸會減少壓抑腦下腺的程度，例如從 long protocol (使用性促素時間較長)改成short protocol (使用性促素時間較短)，甚至改成性促素拮抗劑的例子(說明於下一段)。
三﹑性激素促進劑與拮抗劑
性腺激素釋放荷爾蒙(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)，來自下視丘，有節律性的分泌，可以促使腦下腺有規律的分泌性腺激素，如FSH與LH等。性促素，完整名稱應該是Gonadotropin-releasing hormone agonist，簡稱GnRH-a (所以應該稱為性促素類似劑，但臨床上很少應用自然的性腺激素釋放荷爾蒙，而是用人工的性腺激素釋放荷爾蒙類似劑，所以在本書中以「性促素」來代替GnRHa)。顧名思義，與GnRH非常相似，只是第六或第十個胺基酸改變一下，就會使得半衰期與活性大大增加(見下表)。但是活性增加的結果，會怎麼樣呢？反倒是讓腦下腺功能，在幾天增加之後，迅速下降，即所謂down regulation的作用。這時，腦下腺分泌FSH與LH的功能會接近停擺，所以又有人稱之為內科性腦下腺切除(medical hypophysectomy)。這樣做最大的目的，是防止LH surge，預防早期黃體化的產生，也可以讓排卵的時間點更容易掌握，大大提高了試管嬰兒的成功率。
這種藥物的使用，另一個目的是可以壓抑濾泡期LH的濃度，LH濃度通常比FSH濃度更容易受到GnRHa的壓抑。某些病人，如PCOD，血中LH太高，通常被認為與卵子品質有關，也會降低著床率。所以PCOD的病人，常常接受long protocol，使用GnRHa的時間比較久，LH會被壓抑得比較完整，得到懷孕率也比較理想。
這類藥物還有一個功能，就是保持腦下腺功能在一個基本狀態，例如，有一個人從美國回來要做試管嬰兒，但飛機趕不上，或公司臨時有事要加班，如果有GnRHa 幫忙，荷爾蒙狀態會保持穩定，所以月經第七天也會跟月經第二天差不多，而試管嬰兒療程通常從月經第二天開始，這樣就不太會受影響了。
還有一個好處，是關於醫生的。從前，沒有這個藥的時代，一旦出現LH有一點偏高，醫生馬上要安排緊急住院，取卵手術，手忙腳亂，而且結果也沒有很好。現在，有了GnRHa，幾乎沒有緊急住院的情形發生，而且可以控制取卵日盡量避開假日，而且對病人懷孕率沒有太大差別。
台灣常用的GnRHa有哪些呢？早期的Decapeptyl是長效型，效果很可靠，甚至還有點嫌它太強了。後來有Leuplin與Zoladex也都是長效型，對付子宮內膜異位症，曾經流行過一陣子。但也由於它是長效型，使用起來並不是那麼方便。所以目前比較流行的是lupron與buserelin兩種。前者是打針，打在皮下，後者是噴鼻子，由鼻黏膜吸收。前者作用較強，較可靠，可以阻斷LH比例相當高。後者則會隨著病人鼻黏膜狀況，如慢性鼻炎，會減低吸收效果。但我們最近十年來，還是偏好buserelin，主要原因有四：一，如果按時間使用，雖然功能較弱，但阻斷LH比例仍可高達95%以上。二，比較方便，不用找醫生打針，比較不痛。第三，比較便宜，九成以上的病人，大約只用到一瓶，$ 2800而已。四，對於一些卵巢功能不佳的病人，太深壓抑FSH，會浪費很多排卵針，而排卵針是非常昂貴的。
我們根據GnRHa使用時間的長短，把試管嬰兒中，有關卵巢刺激分成 long, short, ultra-long, ultra-short, modified long…等等。以long protocol來說，通常在月經來之前七天，就給她200 mg busurelin qid，亦即一天800 mg，所以大約月經來之後抽血，大多數(> 90%)的人腦下腺已經到達被壓抑的程度，於是可以開始外來的性腺激素刺激。這是我們的標準療程，因為濾泡會被調整到比較整齊，刺激起來，取卵數會比較多，所以成功率比較高。這是我們的first choice，但它也有一個潛在的危險，也就是OHSS的機會較高(OHSS將於下一節討論)。
但是，有些人就不適合。例如年紀超過40歲，或卵巢開過刀的病人，基礎FSH值超過10 mIU/ml，這些人卵巢功能已經不佳，如果使用long protocol常常會壓抑過度，在打排卵針時候，常常打不出該有的反應。這時候，我們改用short protocol，也就是在月經第二天才開始使用GnRHa，而我們知道，一開始的GnRHa使用，是有正的作用，稱之為flare up，會促使腦下腺排出可觀的FSH濃度，所以在第五天之前，是不必給r-FSH類的排卵針的，卵子自然會長大。等到down regulation作用開始出來時，才要後續補充r-FSH類的排卵針，所以比較省錢。但是，這也有缺點，第一，因為起始點卵泡可能大小不一，因此有可能一兩個濾泡已經過了該取卵的時間(如18 mm)，可是有另外五六個卵還很小，取出來可能不成熟。第二，可能濾泡長得很快，子宮內膜還跟不上，還不夠厚，不利於著床。第三，LH surge的可能性增加，這源於GnRHa使用時間不夠長有關，如果發生早期黃體化，對卵子胚胎當然有影響。第四，取卵時間比較沒彈性，常常會跟其他病人撞期，又不容易像long protocol一樣可以調時間。
除此之外，早年對於子宮內膜異位症，或子宮腺肌症，有人用長效型GnRHa三個月，然後來作試管嬰兒，這就所謂的ultra-long protocol，其根據的道理是，長期壓抑FSH，會不會比較改善？最近五年，我們比較少用了，原因有幾個：第一，它非常耗時，而且長效型的針，針管很粗，打起來很痛，不太人道。二，壓抑太低，將來使用藥物r-FSH的量，要非常多，是很浪費。三，這樣懷孕率會增加的報告，最近受到一些質疑。
至於ultra-short是針對那些卵巢功能更差的，不允許壓抑的情形發生，所以GnRHa只用了三天。在十年前，曾經有些案例用過，但是效果也不明顯。近幾年因為有更新的GnRHanta出現，所以ultra-short的 用途更少了。其實，卵巢差就是差，用什麼protocol都是盡人事而已。談起盡人事，最近有一個卵巢反應相當差的案例，在美國用 long protocol與short protocol都是過了，一天還打到 1,950 IU的性現激素，幾乎是人家一個月到兩個月的用量，仍然沒有效果，她的基 礎FSH 值超過 18 mIU/mL，我們就勸她回來試試看，因為我們過去一年對於卵巢相當不好的案例 (FSH > 15 mIU/mL, N= 28)，仍有兩三成的懷孕率，但活產率只有一成，大部分是採用 short與 antagonist的protocol，但特別案例通常得量身訂做，有些年紀大，失敗多次，加上FSH高過20，的確很難，如果病人考慮捐卵，醫生通常 會鬆口氣。
至於modified long protocol，是long protocol的變身，以buserelin為例，通常月經第二天抽血，如果LH已經非常低，我們就停掉它(傳統long protocol只是從第二天減半，變成每天400 mg而已)。以前經驗看來，並不會很多造成提早排卵或黃體化的經驗。近五年來，我們又把它做調整，不一定在第二天停GnRHa，也許在第七天，第九天也說不定，主要著眼於既要保證不會提早排卵，也要避免壓抑過份，導致排卵針使用量太多的情形。其實這種有彈性的應用，正式目前我們使用最多的情況。
至於另一種GnRHanta，歷史也相當久，可是有很長一段時間，沒有應用到臨床。主要是因為副作用太強，造成組織胺的放出，皮膚會很癢。後來發展到第三代，台灣最近引進兩種，Cetrotide®與Antagon®，副作用很少，最近發覺越來越好用，可能成為明日之星。目前使用比率為15％左右。
GnRHanta，主要是拮抗劑，跟GnRHa不一樣的地方是很快達到抑制腦下腺的目的，不需要像後者需要六七天那麼長的時間。以Cetrotide®來說，有3 mg 單一劑量與0.25 mg多劑量兩種，前者在月經第八天給予，可以維持96 小時，如果不夠，還可加上一兩支0.25 mg來補充，可是 3 mg一支超過$ 10000，而且0.25 mg每支也要$1500，耗費比Buserelin貴多了。
單一劑量，我們使用結果認為有時候壓抑效果太強，使得卵泡生長有時受到影響，取卵數比buserelin少，懷孕率好像也稍差一些。雖然國外報告一直強調沒有差，使用r-FSH的費用還比較省，國內也有其他醫學中心，也有不錯的結果發表，但我們自己實測的結果好像不是那麼encouraging。
倒是多劑量Cetrotide®組，臨床結果跟懷孕率好像不錯，由於0.25 mg 劑量低，對於刺激中的卵巢，並沒有像單一大劑量那樣，把雌激素壓抑得很低的案例，而且發生提早排卵的案例也非常少。主要是，我們總有一些病人的卵巢已經很老化，經不起GnRHa的壓抑，所以GnRHanta便成為近年來一種新的選擇，尤其有一個好的開始，就有更多的醫師嘗試，經驗也越來越多。我們最近也採用彈性的方式，不再固定天數給予0.25 mg，而是等到卵泡已經有14 mm的時候，才開始給0.25 mg每天，大約4-5 天就可以達到取卵，卵子的數目比long buserelin稍微少一些，但是比single GnRHanta多，懷孕率比傳統buserelin高，理由可能是黃體期比long protocol好，不會受抑制的緣故。
最近，又有人嘗試把一支3 mg買回來，分成2 mg打一次，再把剩下的 1 mg分成四次，各0.25 mg，這聽起來非常經濟，可以把之前3 mg太高劑量的問題，降低一點，又可省下一些，充當如果有需要時使用。初步結果好像也不錯，但是可能需要更多案例，才能下結論。另外，讓病人非專業人士，把藥物分多次使用，無菌問題也是一個重要考驗。
四﹑卵巢過度刺激症候群
卵巢過度刺激症候群(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)， 顧名思義，就是有人（可能是中醫或西醫）刺激了病人的卵巢，可能是醫生用藥太多，也有可能是病人體質太敏感，造成卵泡太多，細胞素改變，後續引起卵巢表面 血管通透性增加，血中成分，尤其是蛋白質流失到腹腔內，引起血管內容積下降，鈉離子偏低，血壓下降，頭痛噁心，但腹腔積水，腹脹難受，胸腔積水，呼吸困 難。一般而言，排卵藥物都很昂貴，而且試管嬰兒都有做密切追蹤，醫師除非閉著眼睛，很少開藥到OHSS還不自知，倒是病人有一種體質，多囊性卵巢症候群（polycystic ovary syndrome； PCOS），讓人進退兩難，藥用得少，一點反應也沒有，稍微多一點，就出現OHSS，不容易拿捏。因此要瞭解OHSS之前，必須先知道PCOS。
PCOS是生育年齡婦女相當常見的內分泌疾病(3-10%)，其典型的臨床徵候是男性素過高與慢性無排卵，檢測血清常可發現LH或LH/FSH會昇高（特別是LH/FSH大於3 : 1時）。1935年，當時Stein與Leventhal兩位學者首度發表關於婦女多囊性卵巢與閉經、多毛症和肥胖的相關性。PCOS之發作經常始於青春期，因此患者多半從初經開始就一直沒有正常月經，而由於男性素過度的分泌與無排卵，常常導致患者禿頭、脂漏症、多毛症、容易長青春痘、月經稀少或閉經、以及不孕。以超音波檢查PCOS病人常可發現其兩側卵巢變大，在肥厚的卵巢鞘膜下有8至10個以上的小囊腫，排列呈項鍊狀，大約都在2~8mm的大小，卵巢的間質則變厚。有學者認為其基本原因發源於下視丘GnRH之分泌異常，GnRH之間歇分泌的頻率與幅度在這類病人常明顯增加，因而導致LH之分泌增加。由於卵巢與周邊組織之雌激素，特別是雌素一醇之大量增加，造成不正常回饋，而間接導致LH分泌異常而造成。無論如何，LH分泌的增加會刺激鞘膜細胞 (theca cell) 之男性素, 尤其是androstenedione之分泌增加，而男性素增加會抑制顆粒細胞中aromatase的活性，使男性素轉變為雌激素的過程受到抑制，因此濾泡成長也受抑制而萎縮，因而無法排卵。
OHSS有程度上的差別，1967年Rabau等人分成輕度，中度與重度。1989年Golan等人加上超音波的檢查，對OHSS所作的分期再度修正為三期五級。輕度OHSS：第一級：肚子脹，下腹痛；第二級：肚子脹痛加上噁心、嘔吐、腹瀉。卵巢腫大（5-12公分）。中度OHSS：第三級：上述症狀加上超音波發現有腹水存在。重度OHSS：第四級：中度症狀加上臨床理學檢查發現有大量腹水。肋膜腔積水，呼吸困難。第五級：上述所有症狀加上血液濃縮導致血液黏稠度增加、血凝血機能異常、腎血流灌注減少導致腎功能受損。1992年Navot等人從重度OHSS中再分出一期所謂危及生命的(critical OHSS)，包含下列幾種情況：過量腹水或者合併胸水、血比容大於55、白血球超過25,000、少尿並且血清中肌氨酸酐³1.6或是肌氨酸酐廓清率小於每分鐘50毫升、腎衰竭、血栓形成、急性呼吸窘迫症候群。
20年前，我們對於OHSS的認識還很少，甚至在開會討論中，關於要不要使用白蛋白治療病人的水腫，還爭論不定。那時候印象中，懷孕的案例，怎麼治療都不對，水腫都不會消，而沒有懷孕的，隨便治療都會很快恢復。還好，那時候沒有出過事。一直到10年前，越來越多人研究OHSS，1995年維也納一次會議中有不少人建議出在取卵前使用白蛋白來預防，我們醫院也訂出血中雌激素大於3,600 pg/mL或取卵數大於20個卵做為取捨標準，最能預測OHSS的發生，而在符合這些標準的人身上，給予白蛋白做預防治療。但弔詭的是，那幾年OHSS嚴重到住院的人數，卻急遽增加，甚至同時住院的人數維持五六個人以上，是這個預防方法無效嗎？不見得。就是醫師自以為越來越瞭解OHSS，膽子也越來越大，為達到最高的懷孕率，用藥越來越大膽，甚至有人還取到50個卵以上的記錄。最近五年，OHSS在本院又有一個新的趨勢，一些更新更有效的方法被提出來，就是黃體期的hCG省略掉，或根本把胚胎冷凍起來，現在一個月要看到一個OHSS住院已經很少了。
臨床試驗用Gonal-F®來誘發排卵，有3.9%(9/228)發生OHSS，其中0.4%(1/228)為重度OHSS。雖然重度OHSS發生率只有1%，由於國內之試管嬰兒的用藥，大多仍然屬於「大膽」的階段，所以重度的OHSS仍然不少，所以OHSS的發生率，除了因人，因藥物種類，還要因醫院不同，甚至醫師不同，而有不同的發生率與嚴重程度。我們建議，預防之道主要是找出那些病人容易發生OHSS，儘量降低對高危險群病人的剌激，同時對於OHSS能早期診斷並予早期治療。臨床醫師如果有使用刺激排卵的藥物，就必須要熟悉預防OHSS的方法，一旦發生OHSS也應具備能力處理。
如何預防OHSS發生呢？第一步驟就是使用任何藥物刺激卵巢前，必須確認病人本身是否具有OHSS危險因子，要對高危險群病人（年紀輕及PCOS）做個別化刺激並且密切追蹤。第二步驟，如果有危險，放棄該週期並停止排卵劑量hCG的注射，大概是目前完全預防OHSS的唯一方法。第三，降低對卵巢的剌激，例如給予低劑量clomid或r-FSH降低對卵巢的刺激，破卵時，給予使用基因合成的黃體生成激素(r-hCG)來取代hCG誘發排卵。黃體生成激素的半衰期比傳統的hCG的半衰期(37小時)短很多，對卵巢剌激自然輕。也有人認為用GnRH antagonist來誘導排卵，整個治療的過程縮短，理論上發生OHSS機率比較低。
暫停使用性腺激素(coasting)來預防OHSS，最早在1980末期被提出，其實是大家目前最常用的方法。雖然coasting不能完全預防OHSS，但是能降低其發生率。coasting期間最好每天監測血中雌激素以及濾泡成長情形。coasting超過3天以上，懷孕率和胚胎著床率會降低，這是應該注意的。取卵時候，卵泡常常不飽滿，抽出來顆粒層細胞數目很少，因此會影響卵子的存活，常常吸了5-6個卵泡，還找不到一顆卵，醫生很緊張，怕對病人難交代。所以，現在本院醫師對coasting的態度不是很積極，跟其他國家比起來（見下表）。最近我們E2大於5000 -6000 pg/mL才開始coasting，可是我們改採E＋P當作黃體期補充，目前OHSS發生率反而降很低，隨著經驗累積，這些試管嬰兒的副作用會越來越少。以前我們曾見過大風大浪的OHSS (例如一次穿刺，抽出腹水8350 c.c.，或卵巢壓迫到下半身，陰純腫大到達膝蓋的長度)，我們仍然非常害怕OHSS的發生，在懷孕率與OHSS的抉擇上，我們寧可選擇OHSS不要發生。
另外一種預防OHSS的方法，不給予hCG刺激破卵，血中雌激素很快地下降，雌激素撤回性出血幾天內即會發生。同時沒有懷孕的可能，病人很快就恢復了。不過這樣的作法意味著放棄此一週期，前功盡棄的作法病人並不容易接受。有人建議給予少量的hCG (例如給1,500-5,000單位hCG)，減少卵巢的刺激，也讓部份濾泡得以成熟排卵，不過對於OHSS的預防效果，尚需研究。
還有，將胚胎全部冷凍起來等待下次自然週期再植入，是國外長久以來的作法，我們之前做的比較少，是因為對冷凍沒有信心，最近一兩年，我們冷凍成功率幾乎超過一半，甚至有幾個月超過60%，因此這個方法越來越普遍，但是有些醫院冷凍成功率還不是很理想，就可以考慮其他途徑。而且，冷凍植入還有一個好處，就是子宮內膜比較『自然』，比較會接受胚胎著床（血液中太高的雌激素對內膜有不好的著床效果），所以我們越來越喜愛這一個方法。
黃體期不補充hCG，是最近三年來本院對付OHSS的主流。我們發覺，這個方法相當不錯，黃體期不補充hCG，病人很少發生OHSS。但是大部分的試管嬰兒療程，都有用到GnRHa，所以腦下腺可能都有受到抑制作用，因此先補充E+P (女性荷爾蒙＋黃體素)，E的部份為estrade或premarin 3#bid，P的部份為油性progesterone 50 mg注射，而植入七天之後抽血，以瞭解黃體期受影響的程度。這個方法，懷孕率跟傳統打hCG比起來，並不遜色，比起前面幾種方法，懷孕率明顯高了許多。但是OHSS發生機會少了七八成。
如果發生了OHSS，應該怎麼辦呢？OHSS基本上是一個自限性的疾病，大部份保守療法即足夠。對於沒有懷孕的案例黃體的功能約在兩周內逐漸衰退，在黃體退過程中可能停止製造一些引起OHSS的物質。臨床症狀消退似乎與血中hCG濃度逐漸下降平行。如果胚胎著床成功，會持續產生hCG，將導致OHSS症狀持續甚至於惡化，因此要特別注意患者是否懷孕。輕度OHSS不需要特治療，中度OHSS則需注意休息及適當水份補充，避免劇烈活動，最好要求病人自己紀錄24小時的尿量並且每日定時回報。
哪些情況需要考慮住院呢？1. 噁心或是腹痛造成無法進食或喝水，本章節前面的小故事主角，打過hCG兩三小時症狀即很明顯。2. 血壓過低，因為鈉離子大量流失，會引起頭痛。3. 腹部脹痛厲害，證實有大量腹水存在，或有腹部壓痛現象。4. 尿量減少，一天尿量少於400 西西，我們會用可口可樂一瓶330 西西當標準。5. 體重增加異常： 總共增加3公斤以上，就要考慮，其實嚴重案例一天之內就會增加三公斤以上。6. 呼吸異常：病人很喘或肺部聽診發現呼吸音降低或消失，要懷疑胸腔積水，這是非常緊急的。7. 抽血嚴重異常:血比容超過48 %；血鈉離子低於135 mEq/L；血鉀離子高於5 mEq/L；肌酸酐高於5 mg/dL。
住院以後做什麼呢？要做基本檢驗包括：全血球計數、電解質、血液尿素氮、肌酸酐、肌酸酐清除率、凝血功能(PT, PTT)、肝功能評估、驗孕、超音波。腹部超音波檢查可幫忙估算腹水量以及卵巢大小。如果病人呼吸急促、咳嗽無法平躺，則可能有胸水，需要安排胸部超音波檢查或胸部X光及脈搏血氧濃度計監測。白血球計數、血色素、血比容、電解質最好每天追蹤。除此之外，體重與腹圍也應該每天紀錄。如果沒有懷孕住院天數可能2-7天。一旦懷孕，住院天數可能延長至10-20天。
點滴方面，生理食鹽水是最好的電解質輸液。在急診處緊急狀況是先打上一至兩瓶的生理食鹽水，以維持生命徵象之穩定。但住院後要小心，免得過量容易導致肺水腫、急性呼吸窘迫症及腹水增加的危險。1公克白蛋白可吸引18公克的水保留在血管內，增加滲透壓的效果很好，但是價格貴，一罐要一兩千塊，嚴重時每兩三天要用3-5瓶，所以花費不貲。而且可能致過敏，但是也有報告顯示病毒感染如CJD的危險，所以雖然好用，仍然要謹記在心。新鮮冰凍血漿(FFP)可增加滲透壓，可以當作窮人的白蛋白，但是它富含凝血因子，亦可能導致過敏及傳染病毒，例如C型肝炎，所以一般並不建議使用。Dextran是一種很強的血液容積擴張劑，1公克的Dextran可以結合25公克的水，但缺點是Dextran會降低血小板的凝集，也可能阻塞腎小管導致腎衰竭，容易造成急性呼吸窘迫症，在本院從來沒有使用過。
懷孕病人，尤其多胞胎懷孕合併OHSS，腹水可能大量積聚，導致病人呼吸窘迫、坐立難安、腎功能受損、血液過濃現象無法以輸液矯正，這種情況下就必須抽腹水。比較客觀的適應症為超音波檢查腹水最大深度超過8公分以上或病人體重体重増加5公斤以上。腹水抽取好處是可以立刻改善症狀，改善腎功能及增加尿液排出量，縮短住院天數。在超音波的幫忙下，腹水抽取已被認為是一項安全的醫療行為。不過，妥善消毒，純熟抽取技術都是應該注意的。少數病人，卵巢非常漲，但腹水很少，可能不到1000 西西，抽取非常困難，我們曾經嘗試經陰道抽取，但消毒步驟非常繁瑣，建議不要這樣做。還好，在我們過去十年，需要抽取腹水的一兩百例的經驗之中，只有一例非經陰道抽取不可，機率非常少。一次抽取5000西西以上並不被鼓勵，我們曾經有非常肥胖的案例，記得嗎？PCOS的病人有時後會很胖，她肚皮很厚，需要等她的肚皮變薄，穿刺針才夠長，所以等待5-6天才抽一次，一次達8000西西以上。血液穩定性維持便成為一種挑戰，希望以後能找一種更長的針，可以在5000西西以內就做穿刺。
藥物治療方面，從20年前說NSAID中的Indocid會有幫忙，但有人報告它會加劇肝腎功能的變壞，而且多年來我們經驗上，它幫助腹水減少的作用並不強，所以目前已經少用。或有人說抗組織胺會有改善，但我們臨床嘗試效果也不明顯。另外，利尿劑在20年前的討論會常常各執一詞，現在的觀念是，能不用盡量不用。總之，內科藥物療法方面，並沒有令人滿意的結果。
如果病人對上述治療反應不良有腎衰竭、血栓形成需接受抗凝血劑治療、發生急性呼吸窘迫症或疑似肺栓塞，就必須轉到加護病房並照會各相關專家協助治療。如果病人有懷孕才造成這麼厲害可以需考慮即刻終止妊娠，以挽救母體生命。這雖然很殘忍，但是過去十年來，我們有一兩個從外院轉來的這種嚴重例子。OHSS不是試管嬰兒的專利，從前有人去看中醫，只是為了調經，後來發生OHSS，還緊急開刀，切掉卵巢，於是引發一些醫療糾紛，最近屢見不鮮。我們還看過只吃clomid每天一顆，後來竟然住院喘得沒辦法躺平睡覺，必須坐輪椅三個禮拜。所以臨床醫師如果有使用刺激排卵的藥物，就必須要熟悉預防OHSS的方法，上上之策是不要讓它發生，一旦發生OHSS也應具備能力處理，太厲害時可以轉診到醫學中心。
