口服避孕藥

臨床小故事：我為什麼會懷孕？ 這是我們平常上課的一個考題：病人 L 小姐35歲，從來沒有過性行為，過去月經經常一個多月來一次，最近的一次月經是94-9-25，她於94-10-30有了第一次無防範之性行為後，吃了事後避孕丸兩個劑量，94-11-7來一次像月經一般的陰道出血5天，自己覺得很安心。但是94-11-19又有一點點咖啡色出血，有點疑慮，故來門診檢查。我們醫生應該先做什麼？A. 先做陰道超音波檢查。B.  先抽血驗血中E2, P4。  C. 先做子宮內膜搔刮術，以確定病理診斷。D.先驗尿液，有無懷孕。 果然沒錯，我們的學生都很聰明，幾乎九成五以上的醫學生都選『D』。據說大學聯考題目有『以上皆非或以上皆是』的答案，通常中獎率最高。果然一驗小便，懷孕了，抽血懷孕指數beta-hCG=580，但超音波沒看到懷孕之胚囊。再隔一週，懷孕指數680，還是沒有胚囊，再隔一週懷孕指數870，而且發覺外陰部整片尖性溼疣，也就是俗稱的菜花，很大片，10幾公分直徑。被安排5天之後作外陰部手術，並刮除子宮內膜組織。可是病理仍然沒有發覺懷孕組織，而且懷孕指數上升到1800多。天啊！事情越來越複雜...... L小姐問，我不是吃了事後避孕丸了嗎？為什麼還會懷孕？

前言

         有時也真奇怪，現在人有不孕煩惱的很多，倒也有不少人有「意外懷孕」的困擾。避孕的有效與否，除了方法的選擇外，更重要的是有否被正確地執行。根據美國普林斯頓大學2004年的報告，使用安全期法、殺精蟲劑、基礎體溫法、體外射精法、子宮帽、陰道海棉等方法，一年下來，失敗率達15~29% 之間，至於男性保險套避孕法，失敗率約15% 左右，子宮內避孕器、口服避孕藥與避孕貼片，失敗率約為0.8~8% 之間，男性或女性結紮，失敗率為則分別為0.15與0.5%，黃體素避孕器「蜜蕊娜」的避孕效果更佳，失敗率可達0.1%，皮下避孕裝置「諾普蘭」則擁有最低的失敗率，約為0.05% (Trussell et al., 2004)。然而，根據國內衛生署的統計，國人在避孕方法的選擇上，仍然以保險套為大宗，大約佔4成5左右，女性結紮佔2成2，選擇子宮內避孕器者約2成，計算安全期的有1成2左右，至於使用口服避孕藥者，則只有4~5%之間。相對於先進國家，如美國的19% (Mosher et al., 2004)或西歐國家的49% (PRB, 2002)，是什麼原因讓台灣的使用率明顯偏低？是充斥於街頭巷尾間，有關荷爾蒙一些以訛傳訛的迷思，或是醫藥界普遍對於避孕藥認識不清？這都需要我們進一步來探討，僅在此整理一下國內外的最新資訊，與大家分享。

避孕藥的過去、現在與未來

         避孕藥的原理，就是抑制排卵，卵子排不出來，當然就無從受孕。之前有人發現，居住在美國西部的印地安人，吃了Lithospermum ruderale的葉子之後可以防止受孕，許多藥理學家便發現這類植物中，含有一種物質可以使腦下腺性腺激素變得不活動。此外，像Pisum Sativum與Corantin等等植物都曾經被拿來試驗過。從1920年代，陸陸續續就有澳洲、德國、美國科學家用卵巢萃取物或從植物分離出的藥物，來抑制動物排卵的經驗。1928年，德國先靈公司首先開發出Progynon®，為全世界第一個荷爾蒙製劑，為以後口服避孕丸的誕生開先鋒；1929年，德國生化學家Adolph Butenant發現第一個性腺荷爾蒙estrone，後來並因此獲得諾貝爾化學獎。1933年德國先靈公司又發展出Proluton ®為全世界第一個黃體素製劑，1年後又合成estradiol，並提煉出天然的progesterone。1937年，賓州大學的Makepeace, Wienstein, Friedman三人成功證明利用黃體素可以阻止兔子的排卵，對避孕藥的臨床應用又跨前了一大步。1938年德國先靈公司發現世界上第一個口服的活性雌激素ethinyl estradiol (EE)，一直到目前為止，都是避孕藥的重要組成。二次世界大戰之後，德國戰敗，美國接收了很多德國科學家，所以避孕藥的研究重心，就移到了美國(見下圖)。

 

 

而大規模的人體試驗，於1950中期開始，主要的經費支持者，是來自有『避孕藥之母』美譽的Margaret Sanger女士所設立的American Planned Parenthood Federation。Sanger女士是一個美國護士，她母親在1898年，因為生第11個小孩太勞累而去世，當時Sanger才19歲，她立志要改變女性悲慘的命運，覺得女性不應該是生育的工具，應該對懷孕生產有自主權，所以她在1916年設立全世界第一個節育門診，她畢生的願望就是推動「節育藥丸」的誕生。後來，她碰到了一位志同道合的Cyrus McCormick女士，她先生是機械收割機的發明者，非常有錢，可是後來得了精神分裂症，McCormick女士為了怕此疾病會遺傳給下一代，所以把大部分的財產都捐出來幫助Sanger的基金會。Gregory Pincus得到基金會贊助，1953年大規模在海地及波多黎各等地試驗Searle公司的口服避孕藥，所含的黃體素是norethynodrel，到了1960年，該公司的『Enovid®』內含150 ug的mestranol與9.85 mg的norethynodrel，就得到FDA的初步認可。

到1961年1月，德國先靈生產的避孕藥『Anovlar®』就已經在澳洲上市，而 Enovid®直到1961年3月才得到FDA的正式批准，所以兩家公司就為了誰是全世界第一個口服避孕藥而爭論不休。這時候的Enovid®避孕藥，荷爾蒙的劑量都相當高，副作用也很明顯，稱之為第一代的避孕藥。台灣也在1962年由台大醫院吳家鑄教授等人開始引進這類口服避孕藥。

1968年美國惠氏藥廠開發了一種新的黃體素「norgestrel」，並且有規模地進行前瞻性研究，仔細探討之下，原來荷爾蒙的多寡，會影響到身體的其他代謝機能，所以把雌激素EE的部份降到30-35 ug左右，黃體素採用levonorgestrel、norgestimate或norethindrone類的藥物，目前衛生署家庭計畫1號到4號避孕藥，都是採取這類的配方，稱之為第二代的口服避孕藥。但由於這些藥物都是屬於19-C的衍生物，所以或多或少都有一點雄性素的副作用，諸如長痘痘、皮膚出油、體重增加、膽固醇變差等副作用。

為了更降低雄性素的副作用，新的黃體素在1980年代初期被研發出來，如gestodene、desogestrel等，配合的雌激素EE則降到20-30 ug左右，甚至低於20微克。如預期般，血中膽固醇變好了，避孕率也維持得很好，這些稱為第三代的口服避孕藥，因此在目前台灣的市場佔有蠻普遍的地位(見下面表二)。但在1995年10月，英國藥物安全委員會根據研究對於所有的英國醫師發佈警告，使用內含第三代黃體素desogestrel或gestodene的避孕藥可能會增加兩倍以上靜脈栓塞的機會，建議以含別種黃體素的避孕藥取代，當時引起了相當大的恐慌，稱之為『pill scare』，連帶地使得平常使用第二代口服避孕藥的人也急速減少，同時間卻也造成許多意外懷孕，或是流產危險也增加許多，反而造成死亡案例增加，這是始料所未及的。後來的研究顯示，之前的觀點並不正確，甚至也有學者認為它們對於心血管疾病可能提供某些程度的保護效果。

         近幾年，另一種新的黃體素drospirenone (DRSP)被開發出來，它十分類似天然黃體素，它並不具有雄性化，反而有抗雄性素及抗礦物皮質酮的作用。抗礦物皮質酮則能制衡由雌激素引發的鈉、水滯留現象，改善因水腫而導致的體重增加。而一部份經前緊張症候群，據信是因為水分滯留有關，所以一項賓州大學的研究，就證明了這種含DRSP的避孕藥「Yasmin®」可以明顯改善了這些症狀(Freeman, 2002)。另外它的抗雄性化的作用，會使皮膚的問題改善，對於年輕愛漂亮的少女而言，不啻是一個「天上掉下來的禮物」，難怪上市沒多久，就站上全世界使用率最高的避孕產品。

 

^＊ 依黃體素研發的年代先後，口服避孕藥可分成第一代到第四代不等。第一代避孕藥通常指早年研發，其EE含量50 ug或以上，而第二代避孕藥指的是EE在50 ug以下，黃體素部份可以是CPA、Levonorgestrel、Norethisterone、lynestrenol或norgestimate。最近幾年流行的第三代黃體素，如gestodene、desogestrel加上20-30 ug的EE，則在1995年曾經發生過pill scare，所以目前仍有些醫師還存有一些疑慮。至於第四代避孕藥推出6年以來，因為DRSP不會變胖以及也含有輕微抗雄性素的功能，十分受到年輕女性的歡迎。

2004年與Yasmin®同時在台灣上市的還有Evra®的避孕貼片，Evra®中的norelgestromin和EE有效藥物濃度持續時間是7天。該外用貼片持續一週，前三週每週換一塊，第四週不需用藥，對於那些『懶得天天吃藥』的人，應該是一種非常開心的事。美國FDA提到：「該避孕貼片大小僅1 × ³/₄平方英寸，貼於下腹部、臀部或者上半身。該避孕貼片的危險性與口服避孕藥相似，包括血栓形成、心肌梗塞和腦中風的危險增高。吸煙會增加嚴重副作用發生率，這與激素和避孕藥的合併使用有關。」該劑量固定之貼片，對於體重過重的外國人，效果可能不佳，但對於體型相對瘦小的台灣人而言，說不定會更好。但是有兩個潛在的問題，第一個是貼片是否會緊密貼附皮膚？在FDA的報告中，大概有5%的人會有貼片黏不牢的困擾，舊金山有一個對青少女的研究，脫落率竟高達35.5% (Rubinstein et al., 2004)。對於潮濕炎熱的台灣地區而言，恐怕更是一個重大的挑戰。第二是雄性素與膽固醇的變化，也是一個應該關心的安全性問題，今年七月份又有一些報導更令人憂心，2004年美國約有80萬人使用Evra®避孕貼片，但與傳統的口服避孕藥比起來卻有3倍的血栓危險，而且2004年一年內，美國已經有12個年輕婦女因血栓而死亡。目前台灣已經越來越少看到這一個藥物。

        未來，會在台灣出現的避孕藥有哪些呢？目前國外還有吃84顆避孕藥的Seasonale®，可以3個月才來一次月經，以減輕月經來時的種種不適，對於經血多或經痛案例可能有幫忙。還有立即可以避孕的避孕藥，不必等到下次月經來才開始服用(尚未命名)，對於忙碌的現代人可能有幫忙。還有近幾年也發展出口嚼式的避孕藥「Ovcon 35®」，但是吞不下藥丸的人畢竟少數。當然，有一些避孕藥在國外測試幾年，可能也會無疾而終，最後沒辦法在台灣看到，例如Lunelle針劑、Preven緊急避孕藥等等。比較有希望的是，2010年9月FDA通過的含葉酸的Yaz (Yaz® plus)，可以讓病人預備懷孕前，接受葉酸的補充。2011年可能會上市的還有YAZ® Flex，顧名思義讓月經來的時間更有彈性，因為包裝比較多顆藥物。2013年可能有類似Evra®的Fidencia®貼片，體積更小，使用gestodene與EE。2016年可能會出現DRSP的wafer，還有各種不同口味可以選擇。

1995年避孕藥大恐慌

談到避孕藥的過去、現在與未來，有一件事不得不釐清的就是「1995年pill scare」。其實，1960年代就發覺雌激素會增加血液凝固因子，幫助血液凝固，當然，過頭了這些凝固可能有害，例如中風。早年，手術輸血不那麼方便時，男病人手術前還接受雌激素注射，以增加血液凝固功能，期待在手術之中血流少一點，雖然這在現代醫學看來是不正確的，卻也佐證了荷爾蒙的確會影響血液凝固。第二代避孕藥就是把EE的成分減到50 ug以下，目的也就是要避免這一種風險。但問題來了，第三代避孕藥所含的EE更低了，是不是這些風險更低呢？

1995年10月，英國藥物安全委員會提出警告，稱gestodene與desogestrel的第三代避孕藥使用者當中，會發生靜脈栓塞(VTE)的機會明顯升高。從1995年年底到1996年年初，共有4篇重要論文報告，第三代避孕藥的確比第二代有2倍的VTE危險。其實，第二代避孕藥已經有相當程度，比沒有服用避孕藥的人，多出一些VTE的危險，但是因為避孕藥可以減低不少意外懷孕，懷孕也會增加VTE，假如要流產，麻醉、出血、與感染也是問題，所以民眾可以接受第二代避孕藥，並不代表民眾願意再多付出兩倍的代價，只得到相同的避孕效果。

但是很多的爭論便由此開始，爭論之一是病人之選擇，當年大家期待新的藥物會減少VTE的產生，包括醫師與病人雙方，所以有這種危險性因子的病人，例如曾有過血管栓塞或心臟毛病，到醫院就要求醫師開第三代的避孕藥，希望減少發生VTE的機會。在那幾個研究族群中，有栓塞家族史的比例，在第三代避孕藥使用者是23.1%，在第二代卻只有7.1% (Farley et al., 1999) 有栓塞家族史。爭議之二是這些第三代避孕藥的使用者，是不是被更小心地偵測出VTE？但大部分證據顯示，這一方面所造成的誤差並不明顯。爭議之三是，這些新避孕藥剛被引進，就有一些「新人」來嘗試，那些「舊的避孕藥客戶」幾乎都保持她們原有的第二代藥物，是不是剛開始使用這一段期間，容易發生VTE？如果五六年前已經開始使用避孕藥，假設有VTE，早就改用結紮或保險套方法了，因此目前那一個舊族群是不是已經被篩檢過，對VTE比較免疫了？

經過重新的檢討誤差因子之後，於心肌梗塞而言，第二代避孕藥是沒有使用者的1.9倍，第三代避孕藥卻只有1.4倍(Farley et al., 1999)。現代的觀念是，新的避孕藥應該是比從前的安全一些，但是使用者要是危險因子增加，一樣是會導致副作用的發生，這是在檢討pill scare事件時，應該注意的。

避孕藥的緊急用途

緊急避孕法是在沒有任何避孕或避孕失效（如保險套破了）的情況下，防止意外懷孕的方法。利用口服避孕藥來作緊急避孕，必須在性行為發生後72小時內使用，可發生抑制排卵、干擾受精過程，或阻止受精卵在子宮內著床的作用，才有確切的避孕效果。藥物有兩大類，一是複合型，就像一般的口服避孕藥，但劑量比較高，所以常見的短暫副作用是噁心及嘔吐 ，亦有部分婦女會出現頭暈、頭痛、痙攣、或乳房脹痛的現象。第二類是只含黃體素的緊急避孕藥，就比較少噁心之副作用。

一次排卵期附近的性行為，大約有多少會懷孕呢？從8%到30%都有人報告，以15%來計算，緊急避孕丸可以把它降到2-5%左右，所以不要太懶惰，或太相信緊急避孕丸的效果廣告，以為可以避掉九成五以上的懷孕，其實只避掉2/3左右。相較於傳統方法的避孕藥，一年12個月的累積懷孕率也才不到5%，認真吃的話，還可以降到1%。所以緊急避孕非常規，不可一而再，再而三的依靠它，總有一天會夜路走多了，終究會失敗。

以比較新的事後避孕丸「Plan B®」 (含黃體素levonorgestrel, LNG 750 ug)而言，如果在性行為5天之內吃下它兩次(共1500 ug)，1000個婦女只會有12個懷孕，但是如果可以在24小時內吃完兩劑(共1500 ug)，效果會更好，只有4個人會懷孕。時間這個因素，在緊急避孕上很重要，高劑量的黃體素服用後，需兩三個小時才能達到可以抑制排卵的程度，如果在這之前排卵了，避孕效果就大打折扣(Marions et al., 1999)。而卵子一旦排出以後，大約12小時之後，就不會受精了，所以要是那麼剛好，卵子剛剛排出來幾個小時就行房，這時事後避孕丸就英雄無用武之地了。

一般而言，事後避孕丸都是12小時之後吃第二顆的，但是偏偏有人忘了，因為這些需要事後避孕丸的，大概都是神經比較大條的女生。也沒關係，最近的研究證實，第一次就吃兩顆也無妨，跟分兩次的效果是一樣的(von Hertzen et al., 2002)。至於這麼高的劑量，副作用如何呢？還好，因為不含雌激素的話，嘔吐就不會那麼嚴重。

           如果黃金時間超過了又如何？LNG在排卵後，會影響子宮內膜PR-A, PR-B與LIF等決定子宮內膜接受胚胎的能力。但是效果沒有排卵前使用來得好。這時RU486，或黃體素接受體拮抗劑或避孕器可以是另外一個選擇，不過這些有點複雜，最好是看過醫生再決定。

『附』作用與『副』作用

說到口服避孕藥，許多人相信以訛傳訛的說法，對口服避孕藥產生了許多誤解，也認為它有許多副作用。事實上，口服避孕藥除了避孕外，還提供了許多有益女性健康的正面「附」加作用，像是：口服避孕藥能改善經痛，減少缺鐵性貧血的發生，有抗雄性化作用的避孕藥還能改善皮膚青春痘的問題…等等。

         1. 吃避孕藥有許多好處：服用避孕藥最大的好處是能使婦女的精神情緒更好，因為不用隨時擔心懷孕等問題，性生活會更完美。也因為避孕藥直接避免排卵，所以比起其他避孕方法，如子宮內避孕器、結紮或保險套等等，更可避免子宮外孕。

        2. 吃避孕藥會發胖，真的嗎？沒錯，因為人工合成黃體素，無法對抗雌激素引起的水分滯留，下腹水腫的現象，當然體重也會明顯增加。現在有新的DRSP黃體素，應該會好一點。但研究顯示，服用口服避孕藥到第三年，即使是選擇Yasmin®仍會體重上升，這是因為年紀大，新陳代謝降低所致，所以要確切知道避孕藥對體重的影響，必須要有適當的對照組。

         3. 吃避孕藥會長鬍鬚、痘痘等雄性素副作用嗎？是的，大多數第二代甚至第三代避孕藥都有這類副作用，例如levonorgestrel、Norgestimate、Gestodene、Desogestrel等等。而Diane 35因為含CPA，是一種很有效的抗男性素藥物，是少數的例外，甚至還可以治療一些高雄性血症的婦女。另外如DRSP、Dienogest等都有輕微的抗雄性素作用，比較不會有雄性素副作用。

        4. 避孕藥吃多了會造成日後的不孕嗎？不會。過去有人提到一個名詞 “post pill amenorrhea”，常常發生在吃避孕藥幾個月或幾年之後，停掉藥物，並沒有恢復正常的月經來潮，這常常是腦下腺還在「休息」之中，不太會有害處，如果時間超過3個月，可以去看看醫生，排卵藥可以有點幫忙。但是，如果吃10年避孕藥，會造成不孕嗎？會，任何女人經過10年，就算不吃藥，也會變不孕，生殖能力是隨著歲月遞減的。所以，會不會不孕，其實要看拿什麼基準點來作比較。 

          5. 避孕藥吃多了會造成心血管疾病與中風嗎？一點點。早年的研究一直嘗試把EE的濃度降低，就是要減少這個問題。因為雌激素對肝臟的影響，是會造成凝血因子的增加，所以吃避孕藥的人會有一至兩倍的心血管毛病的危險。這個危險比起懷孕時少一半以上，如果沒做好避孕，造成意外懷孕，加上流產的危險，避孕藥的危險相對就少得多了。至於第二代、第三代甚至第四代避孕藥，在這方面的副作用都差不多。

           6. 避孕藥吃多了會乳癌嗎？一點點。根據英國一份蒐集25個國家的流行病學研究(Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1996)，如果正在使用避孕藥的人，約增加24%的乳癌危險，如果停用避孕藥1-4年者，則約有16%增加的危險。但如果停用10年以上者，得乳癌機會就沒有增加。這中間有兩件事需注意，第一，可能這些避孕藥會促進腫瘤快速生長，所以不管原來是不是已經有乳癌，服用避孕藥之後，很快可以發覺它，這也可以解釋為什麼這些乳癌的病人年紀比較輕。第二，是不是這些避孕藥使用者，平常就比較注意自己的乳房，所以發現率比較高，也比較早期，這點也可以解釋這些乳癌病人開刀的預後都比較良好。其實，避孕藥的使用族群在15-35歲之間，年紀大已經生足夠小孩者，大多選擇比較長效的避孕方法，例如避孕器，所以在乳癌好發年齡時，避孕藥已經停了一段時期了。

結語

全世界沒有一種藥，像口服避孕藥這麼完整地被仔細評估，被廣泛使用過，所以它堪稱是一類安全性頗高的藥物，而且日常生活的需求性也相當高。過去也許有一些負面的報導，如1995年pill scare，但是，試想沒有它的存在，我們的是界將有非常大的不同。相對於進步的國家，如西歐的德國、荷蘭、比利時等都超過45%的使用率，我們竟還停留在5%以下，甚至比非洲平均的7%還低，是我們民眾對於荷爾蒙類的藥物，有先天的恐懼感？還是我們的醫師處方這些避孕藥時也有恐懼感？因此，新的知識與討論必須不斷地被提出來，參考一些藥廠的原始資料之外，也要比較公正第三者所做的上市後(post market)評估，客觀比較之後，可以建議我們的年輕婦女，到底如何來選擇，與使用口服避孕藥，這是我們醫生應該有的責任。

參考資料：

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53,297 women with breast cancer and 100,239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 347:1713, 1996.

Farley TMM et al: Cardiovascular disease and combined oral contraceptives: reviewing the evidence and balancing the risks. Hum Reprod Update 5:721, 1999.

Freeman EW: Evaluation of a unique oral contraceptive (Yasmin®) in the management of premenstrual dysphoric disorder. Eur J Contracept Reprod Health Care 7 Suppl 3:27, 2002.

Marions L et al: Emergent contraception with mifepristone and levonorgestrel: mechanism of action. Obstet Gynecol 100:65, 2002.

Mosher WD et al: Use of contraception and use of family planning services in the United States: 1982-2002. Adv Data 350:1, 2004.

Population Reference Bureau (PRB): Family Planning Worldwide 2002 Data Sheet.

Rubinstein ML et al: An evaluation of the use of the transdermal contraceptive patch in adolescents. J Adolesc Health 34:395, 2004.

Trussell J et al: Contraceptive failure in the United States. Contraception 70:89, 2004.

von Hertzen H et al: Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentre randomised trial. Lancet 360:1803, 2002.

蜜蕊娜（Mirena）使用15年的經驗

臨床小故事： 曾經為了月經痛坐100次救護車到醫院？

一般人都認為到醫院了不起坐計程車嘛，直到有一天，我才相信有人曾經坐100次救護車到醫院急診治療月經痛。那是一位年輕女作家，未婚，身體非常羸弱，來醫院還戴著口罩，深怕醫院的病菌侵犯她。2008年暑假，她媽媽陪同前來，主訴曾因為嚴重月經痛100次到急診，而且是坐救護車。Incredible! 作家通常都比較誇張，像李白『白髮三千丈』就是。待翻到病歷時，果然，我們醫院就有幾十次急診，門診記錄倒是只有短短幾頁。經超音波評估果然是比較厲害的子宮腺肌症，決定裝Mirena時，問題來了，她的處女膜是完整的，我還是要她簽字同意做『經陰道治療』的書面聲明，才幫她裝置。過程果然比較困難，裝置完當時她疼痛非常，出現冒冷汗與血壓下降等副交感神經症狀，打了一支buscopan後(平滑肌舒張劑，可減緩一點子宮肌肉痙攣)，稍微改善10 min，但仍不能起床，問她及她媽媽，都堅持再觀察，不想立即拿掉Mirena。所以20分鐘後，又打一支buscopan，並口服一顆止痛藥，大約又過了30分鐘，她終於可以起身，但要人攙扶。八、九月月經來時，雖然仍要吃止痛藥，但已經沒有嚴重到需要去看急診，10月就幾乎不用吃藥， 聽說她要結婚了，她終於告別了過去10幾年『與痛為伍』的日子，嫁做人婦。2010年7月某天午后看診時，有人敲門進來，原來她來送喜餅，真恭喜她。

蜜蕊娜（Mirena)子宮內投藥系統是什麼？

子宮內避孕器（intrauterine device, IUD），種類有一兩百種，已經行之多年，目前全世界約有一億五千萬人口正在使用，在台灣也相當普遍，約佔1/4的女性避孕人口，目前使用最多的是含銅的避孕器，如母體樂(multi-load)。但是，它常常會有經痛與月經量增加的副作用。於是，現代的避孕器(IUD)有漸漸改成子宮內投藥系統（intrauterine system, IUS）的趨勢，其中以內含黃體素(progesterone/levo- dextro-norgestrel)與療得高(danazol)等藥物最為常見。

蜜蕊娜（Mirena, Schering, Germany）子宮內投藥系統採傳統小號避孕器（樂母麗）的T字形骨幹，外包一層52 mg的levonorgestrel的黃體素藥物，只是從前的口服避孕藥，劑量常常從每天0.2到0.5毫克不等，對比較敏感的病人初期偶爾會有長痘痘、變胖等副作用。而蜜蕊娜避孕器內的黃體素，經過特殊設計，每天只釋放0.02毫克左右，局部效果卻相當夠，全身循環的量非常稀少，當然副作用也就減少很多。

其實早在1974年，就有人使用天然黃體素包覆在IUD上面，企圖降低月經血量。1975年開始使用LNG於避孕器上。大規模的研究是在芬蘭1981-1985年，得到很好的避孕效果與持續使用率。1990年起正式在歐洲上市，2009年為止全球使用量已經超過16,000,000支。在台灣，從1995年由台大醫院李鎡堯教授開始引進，初步臨床測試得到不錯的結果。但由於目前售價不低(NT$ 8,000~9,000)，所以，我們主要還是用於嚴重經痛，經血過多的病人，少數也使用在子宮內膜增生或對含銅避孕器不適應的案例。目前全台灣一年約有3,000個以上病患裝置Mirena，大家越來越熟悉它，所以裝置案例有越來越多的趨勢。

Mirena在『經血過多』或『經痛』治療上的角色

        每個月的月經血超過80或100西西，就可以被定義成經血過多（menorrhagia）。婦產科門診病人可能高達10-15%的比例有這問題。處理『經血過多』，有兩類方法，(一)外科方面：以『破壞子宮內膜』為主，例如電燒、冷凍、微波、熱水袋、熱水灌注等等，但是，不完整的破壞有時會造成不規則的子宮腔黏連，反而導致更嚴重的經痛發生，雖然最後還是可以子宮切除來解決問題，但是對於想要再生小孩的年輕婦女就不大適合。雖然有的人已經生過小孩，以目前台灣離婚率這麼高的情況下，永久破壞性的治療，仍須謹慎為之。(二)內科方面：有療得高、GnRHa、避孕藥、黃體素、子宮收縮藥等等(見下表)，但是效果不見得滿意，其中還有不少全身性的副作用，如體重增加，肝功能異常，骨質疏鬆，不正常出血等。

1988年，就有Faundes等人利用Mirena來治療因月經過多而產生缺鐵性貧血的病人，結果發現非常有效(Int J Gynaecol Obstet 1988; 26:429)。對中國人而言，早年香港有過一份報告，可以減少經血量達95%以上(Contraception 1995; 51:231)。本院15年前的臨床藥物試驗中，雖然我們只選擇血色素不低於10.0的案例，一年之後血色素的確也明顯增加(Taiwan J Obstet Gynecol 1999; 38:131)。近年來更有經驗，我們推廣到嚴重貧血的案例，其血色素增加就更明顯了，10年前就有一個多發性子宮內膜下肌瘤，Hb = 3.6的案例，在裝置後半年多，血色素就回升到12.0以上。雖然有報告顯示，一個熟練的外科醫師，用Roller-Ball子宮內膜燒灼術，治療「頑強的」月經過多好像比Mirena治療好一點點，但是因為後者的低侵襲性，不需麻醉，操作上也比較簡單(跟手術醫師的熟練程度較無關)，病人將來還有機會生小孩，所以能得到更高的評價。

醫師有時對於經血多到一定程度，例如血色素低到6.0以下，常常跑急診止血輸血，覺得很不放心，就會安排子宮切除的手術。以英國2002年的報告為例(BJOG 2002: 109:345-7)，因為社會保險緣故，切除子宮需要排隊等手術時間，所以先放Mirena，結果4-5年之後，有67%的案例因症狀改善，已經取消子宮切除手術。芬蘭之前也有類似一份研究(BMJ 1998; 316:1122-6)，不過研究方法更仔細，把要子宮切除的病人『隨機分組』，一組使用Mirena，一組用普通療法，如療得高或避孕藥之類，6個月之後，前者有64.3%取消手術，後者只有14%取消手術。

於『經痛』的改善，臨床效果才是最神奇的，病人使用之後的回饋報告也很正面，會讓裝置的醫師更有信心。因為經痛最厲害的，當屬於子宮腺肌症(adenomyosis)了。對於年輕女性而言，不能隨便拿掉子宮，但是距結婚生子若還有好幾年的時間，單靠止痛藥是不切實際的。GnRHa止痛也不錯，可惜每家廠商的藥物都太貴，每個月起碼要五千塊，半年下來花掉三四萬塊也只能治標。如果要持續使用，骨頭疏鬆就必須小心，當然add-back therapy在國外行之有年，但使用雌激素劑量必須非常小心，多一點就違反原始治療的目的，少一點停經副作用又會明顯許多。我們曾有一個年輕女作家，因月經痛來急診好幾十次要打止痛針，而且都是救護車送來的，一般醫師會懷疑她是不是止痛針上癮？2008年7月裝置Mirena^®後，8月吃5次止痛藥， 9月只吃了3次止痛藥，10月就不痛了，這真是神奇的經驗。

療得高(Danazol)的止痛效果也非常明顯，健保也會給付，但它的副作用，如發胖、青春痘、乳房變小、多毛、肝功能異常，又被年輕愛美的女性視為畏途，因此我們門診的案例，其實以『經痛者』為大宗。8年前，麻醉科疼痛門診正在嘗試一種靜脈注射新藥，專門治療月經痛，號稱很有效，所以希望我們把『特別頑強疼痛的案例』介紹給他們。頭一天我就有一個案例，果真很頑強，在很多醫院吃過很多種止痛藥都沒有效，我們就介紹她過去，在他們門診連續打了兩針，都沒辦法止痛，結果重新回來尋求幫助，我們幫她裝了Mirena之後，下個月神奇地不痛了，連口服止痛劑都不用了。的確有部份案例，連麻醉科醫師都同意效果比止痛藥好，現在換我們跟麻醉科『喊話』，真正經痛嚴重者，歡迎轉診回來。因為，Mirena可以在局部產生比口服避孕藥高幾百倍濃度的LNG，可以有效抑制異位組織的生長，但全身循環濃度卻只有1/10不到，所以比較不會有變胖或皮膚出油，或長痘痘的情形發生，對於年輕愛美的女性而言，是一個非常理想的止痛方式。

       

Mirena在停經婦女荷爾蒙治療（HRT）上的角色

        停經後婦女幾乎不喜歡再來月經，因此荷爾蒙療法所造成的退行性出血，是影響婦女接受荷爾蒙療法的一大關鍵。市面上一些標榜可以減少出血(至20-30%)的藥物，如Livil動輒每個月要花費一兩千塊以上。由於Mirena所釋放的高濃度局部黃體素，使得子宮內膜極度受抑制，對於雌激素的連續刺激沒有反應，所以荷爾蒙療法一年之後，有高達83-88%會沒有月經。據調查，高達八成以上的東西方婦女，都比較喜歡停經後的荷爾蒙治療期間不要有月經來。第二，因為沒有全身性的黃體素在作怪，所以青春痘、乳房漲、憂鬱、或頭痛情形明顯減少，因此大大地提高病人接受HRT的意願。

        第三是可以降低乳癌的疑慮，自從2001年美國WHI的有關HRT後，乳癌增加26%的報導之後，HRT在美國少了一半人口(惠氏藥廠的股價當天就跌掉18%)，在台灣少了更多，同時坊間各種『酵素』、『月X草』、『異X酮』、『抗老維他命』、『蜂王乳』…紛紛問世，而且很貴，但本院近一年來子宮內膜癌的案例，比起10年前，增加了好幾倍，諷刺的是常常都是『女兒』買給媽媽吃的。這事件好比1995年的『pill scare』(避孕藥恐慌)，許多人不敢使用避孕藥，接下來的一兩年民眾卻因為『害怕避孕藥』而意外懷孕，墮胎而產生很多死亡的不幸案件。人們通常想遠離疾病，卻掉入更危險的境地，真是『我雖不殺伯仁，伯仁因我而死』。但是在2002年WHI另一份關於子宮切除之後，只服用一種雌激素(而非原先的雌激素加上黃體素的組合)，乳癌可降低很多(見下表)，在諸多沒有使用黃體素的報告中，乳癌機會就沒有像E＋P的那些人多。Mirena使用於停經婦女，正如WHI第二份報告一樣，全身只有雌激素，而沒有黃體素，這是不是提供了我們另一種新的HRT 或HT的思考方向？其實從1992年起歐洲就有很多國家使用這種新的HRT方法。而且在很多癌症的預防上，E+P或E only都可以達到很多好處(J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:s1)，例如直腸癌可以降低一半，肝癌甚至可降低8成(Int J Cancer 2003; 105:408-12)，而這兩種癌在台灣發生率遠高過乳癌。以台灣婦女發生率最高的肺癌來說，E only的補充，可以預防24%的肺癌發生(Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17:655-60)。

               

子宮肌瘤或腺肌症，在更年期婦女是常見的毛病，而病人常常會問HRT會不會導致肌瘤長大？在一份長達7年的追蹤報告中發現，Mirena所釋放的高濃度局部黃體素不僅影響內膜，連肌瘤都會減小體積或降低發生率。在義大利1997年一份報告上說，腺肌症在一年之後會減少10%的體積，法國2003年一份報告也顯示，肌瘤大小也會減少10%，我們這幾年來的經驗也是如此。這一點在長期使用HRT時顯得特別重要。

由於levonorgestrel是19-C的黃體素衍生物，長期使用對心血管影響如何？一份研究顯示，使用一年Mirena加HRT，HDL-C下降10.9-18.1％，而口服黃體素者，降低則更多12.8-26.9％。而更低一點劑量（5-10 mg/d）的levonorgestrel避孕器，反而是HDL-C升高，LDL-C降低的完美結果。所以有一種講法，如果為了避孕效果，Mirena應該五年換一次，為了月經痛與月經過多，可以七年換一次(國外學者有正式報告)，如果HRT時保護內膜，說不定10年換一次即可(純屬個人建議)。有趣的是，老人家使用Mirena比年輕婦女使用時，副作用更少，適應程度也較高，3年持續使用率高達82％，我們不知是不是HRT時的雌激素比較低的關係？這一點需要更多的資料佐證與討論。

放置Mirena子宮內投藥系統的技巧

        放避孕器不是很簡單嗎？可不一定。如果沒有自然生產過的婦女，有高達8.6%放不進去，那還是一般的含銅避孕器，含荷爾蒙的避孕器中心主幹比較粗，比母體樂避孕器的外套管直徑多出1 mm 以上(4.8 mm)，所以需要比較繁瑣的步驟。是不是需要用到Hegar擴張器或子宮頸局部麻醉？(N Z Med J 2003; 116:U538)見仁見智，我希望能盡量避免。歐洲有些醫生，在放置之前，如果子宮頸太硬，會用Cytotec®來預先處置，如舌下含一顆一個小時之後，子宮頸就會柔軟，放置時病人比較不會痛，但口服或陰道使用，大約要3個小時之後，如果是門診病人，有時後會等太久。放置時機，我們比較喜歡月經快乾淨時，因為可以確定沒懷孕，並且不用額外給病人衛生棉，但是國外學者比較偏好月經第1到第3天裝置，有多一個好處，子宮頸比較打開。但我們的病人通常月經血量很多，並不適合。

除了子宮頸狹窄外，彎曲角度太大者，往往也會裝置失敗。前曲(anterior flexion)者還容易，可以請護士在恥骨上方用力壓，子宮頸夾住往下拉，使整個子宮頸子宮腔之間的角度變小，方便避孕器的外套管通過子宮內頸。但是這方法有幾個壞處，第一，太用力壓會痛，第二，子宮頸扯太用力會裂傷流血，第三，後曲(retroflexion)子宮就無從壓起了。

因此，我們推薦一個簡單的方法給新裝置的醫生，叫做Yang’s method (見下圖) (Taiwan J Obstet Gynecol 2010; 49:160)，原理跟我們放CVP差不多，首先用普通的sounding探針，確定沒有cervical stenosis（未生產者有6.7％，需注意），如果可以進去，而且彎曲角度比較大，預估直接放Mirena會沒有把握，這時先把避孕器取出，把探針伸進避孕器的外套管內，因為外套管長度只有20公分，探針會多出2-5公分，剛好可以幫外套管開路，放到底之後，慢慢地將外套管順勢往前推到底，再把中間的探針拉出，留下一個『通道』，再從尾端放進剛剛取出的Mirena避孕器本身，然後用Mirena包所附的推竿，往前推，外套管往後移動，就完成了。不過這一種方法，必須注意無菌操作，因為避孕器將來是從外套管尾端放進去，所以尾端的無菌環境必須維持好。 

這個方法的好處，是避免子宮穿破，尤其是前胎剖腹的病人，加上後曲子宮，就有危險。第二個好處，是可以把避孕器放到正確位置，因為管子是軟的，如果沒有金屬探針當開路先鋒，很難達到最遠的位置。如果到最頂部，將來會掉出來機會就比較少。因為，我們放的病人都是比較棘手的，10年前因為放Mirena的病人單純(只選擇Hb > 10 g/dL的輕微案例)，61個病人只有1例掉出來(1.6%)，最近幾年，因為月經過多的病人症狀較嚴重(甚至Hb = 3.0的案例)，所以曾經有到25%以上的掉出比率，經過方法的修正，使用Yang’s method可以降低到10%左右。

Mirena後續的點狀出血處理

        最常被醫生或患者提出來抱怨的是『點狀出血』(spotting)，為什麼呢？因為雌激素促使細胞分裂，細胞分裂快，內膜修補的速度就快，月經血也就比較快乾淨。而黃體素則相反，抑制細胞分裂，會拖慢修補的速度。所以高強度的黃體素（Mirena局部LNG濃度為808 ng/g tissue，口服的家計3號避孕藥局部LNG濃度為3.5 ng/g tissue，相差200倍以上），會使月經來時，內膜功能層的產生變慢，常常七天不會乾淨，有時甚至兩三個禮拜還有，但是病人後來的排卵機制多數不受影響，所以偶爾會看見28天內都有血，但是其中兩三天比較多，就是這個道理。

        觀察近年來本院裝置的案例，會中途拿掉者7.7% (21/273)，主要原因仍在出血這一項，事前溝通不盡理想，很可惜。如果『事前』能溝通良好，中途拿掉者，可降到5%以下。首先，要慎選案例，嚴重者(如疼痛難當)，動機強者才來裝置，這些人不需我們費口舌，即能接受治療。其次，讓病人了解這不適只是『暫時的』，因為三個月之後就明顯改善，但醫師也要有這一種自信，如果自己都不相信，或經驗少，就沒有信心解釋給病人聽。但是這種道德勸說，往往效果不大，所以第三，暫時性的給予雌激素幫忙是可以的。但是，記得像provera的黃體素是沒用的，ergonovine 或transamine呢？效果也是有限。門診也有醫師開estrade或premarin來止血，但效果不彰，那麼一來，病人焦慮感會上升，醫生自信心也會下降。在我們醫院因為沒有避孕藥，所以我們常用的是Diane (EE 0.035 mg + Cyproterone acetate 2 mg)，如果在外面醫院，Oral pills也是不錯的選擇，純雌激素有Conjugated estrogen (如Premarin)，最近有些estradiol valerate (如Progynova, Estrade)也可以。我們的原則是這樣，如果出血量不危及生命(只有不到10%的案例會在第一個月，經血量反而比之前多)，等到第十天再給雌激素，這樣對於排卵週期比較不會有影響。如果量多，Diane 1# bid，量少1# qd，給予七天。七天之後，如果改善，要不要續用，再決定。如果一點都沒改善，必須看一下超音波，是不是避孕器移位（子宮頸），造成黃體素作用不平均而引起。但荷爾蒙，尤其是含EE類的荷爾蒙，深部靜脈拴塞(DVT)會有一定比率，一般大眾約為1/10,000，使用避孕藥約為3/10,000，懷孕女性約為6/10,000，如本來就有血栓風險者，其危險性更可高5倍左右(Contraception 2007; 75:344-54)，因此高齡並且有抽煙的女性要小心使用。

像conjugated estrogen (premarin)與estradiol valerate都是純粹雌激素，理論上比較好是不是？但是出血症狀嚴重的病人，使用premarin (0.625mg) 1# tid~qid，常常都不能改善，而且病人看到一天吃那麼多顆藥，嚇都嚇死了。原因是ethinyl esrtadiol的皮質固醇球蛋白結合力強度大約是conjugated estrogen的400倍，FSH抑制能力也有60-140倍，所以保守估計，Diane一顆約相當於premarin 0.625mg 的3-8顆)。

        有人也許會問，cyproterone不是會增加黃體素強度嗎？這樣Diane有比premarin好嗎？在Mirena局部黃體素濃度相當於200顆家計三號避孕藥的黃體素作用在內膜上，所以E/P的平衡被打破了，雌激素一直無法完成內膜修補的任務。舉例來說，董事長跟他的司機的薪水如果是200萬跟1萬每個月，那勞資關係當然緊張，如果這時每個人加薪三萬塊，變成203萬比4萬，就比較平衡一點了，不一定要堅持200：4。

至於雌激素單方Estrade 或Progynova，其Estradiol valerate 2 mg所得到的E2或E1都是premarin 0.625 mg 的1.5-2.0倍，所以應該使用量可以比較減少。一種已經停產的Duoluton (EE 0.05 mg + NG 0.5 mg)或市面上家計三號避孕藥，都是EE 達0.05 mg，比Diane又是好一些。

        雖說荷爾蒙可以改善點狀出血情形，但是超音波有時還是要做一做，例如避孕器掉到子宮頸，或什麼其它之前未發覺的病變。另外醫師給病人的衛教，醫師自己的信心，也是非常重要的。如果能使用超過3個月，一般這些問題會慢慢解決，根據我們自己10年前的經驗，半年後還有7.2%會常常spotting，一年之後還困擾的只有2.3％。但最近幾年，案例複雜性與嚴重性越來越高，所以spotting持續時間有拉長的趨勢，半年還有點狀出血的困擾比例可能高達兩三成，但是事前解釋，與事後的安撫，大部分病人想想主要症狀的改善之後，都可以接受。但是如果困擾一直不改善，有必要做超音波與子宮鏡再一次確認，因為最近也有兩個案例在Mirena治療期間冒出子宮內膜下肌瘤來，一個眼科醫師的太太後來選擇切子宮，一個未婚病人選擇TCR切肌瘤。不是每一個人治療效果都會滿意。

其它問題 -下移掉出、感染、穿孔、癌症

避孕器的掉出或移位並不罕見，Mirena因為小size，又不容易與周圍組織黏連，所以比Cu-T 380容易掉出來，尤其是生產過的更高（nulliparous 4.8% vs. parous 13.1%）。尤其，我們對付的是經血過多的人(Contraception 2002; 65:129)，常常有些肌瘤或腺肌症，『子宮腔』都有某些程度的變形或擴大，更容易掉出來。所以，放的時候就要小心，最好放到底，Yang’s method可以幫我們更確定放到底部。根據我們的經驗，用Yang’s method者，IUD掉出比率約為10.2% (13/127)，如果用傳統方法者，則高達25.3% (37/146)，當然這些都是嚴重的子宮腺肌症案例，如果經血較少的，掉出比率應不高(小於5%)，用普通方法裝置即可。如果是多發性黏膜下肌瘤，貧血嚴重，就有很高比例會掉出，尤其曾經掉過一次者。

第二個常被問到的問題是感染，尤其是actinomycosis的膿瘍，大部分的骨盆腔發炎都是在一個月內發生，只要放的時候小心消毒，事後給兩天抗生素還可以。但是長期而言，會不會有問題呢？根據三年之統計，Nova-T有2.0％，Mirena有0.5％會骨盆腔發炎。原因可能是黃體素會增加子宮頸黏液濃稠度，比較不會感染。但是有人也報告過actinomycosis發生在黃體素避孕器（Progestasert IUD）使用者身上。但是它是較舊型，使用progesterone，非levonorgestrel，後來Mirena的使用人數多很多，卻沒有這方面之報導，大概是它五年才放一次，不像前者每年需換一次，或levonorgestrel強度高於progesterone的關係。無論如何，病人問起時，保守一點回答比較好。

穿孔大部分是在放避孕器時發生，機率有多高呢？銅T或銅7因為前頭比較尖，所以有0.2%的機會，相對地，母體樂前頭比較鈍，所以穿破機會只有0.1%左右。而且大部分在子宮頸穿破比較多，這也許是因為子宮體與子宮頸之間的角度過大，或是剖腹產傷口有關。不幸地，Mirena的穿破子宮體與子宮頸的機會，又比Cu-T 380多一點點。所以放的時候要小心，力量不要太大，還好 Yang’s method提供一個已知的路徑，讓我們能把子宮穿孔的機會降到最低。作超音波也可以提供一點幫忙。

        一個實際問題是這些月經血過多的病人，是否會有子宮內膜癌？英國2002年與巴西2003年各有一個報告，證明Mirena無法治療子宮內膜癌。但是如何知道該案例是癌症呢？超音波檢查，有時候不是很準，那麼是不是每個人都要做子宮內膜切片？而且如果癌症只是初期，範圍很小，切片也不見得會找到病灶。甚至，過去有案例，子宮都切下來了，送到病理化驗沒事，過一段時間，有癌症復發，回頭去仔細觀察那個子宮檢體，才知道有初期的癌症。相對地，子宮還留在身上，只憑切幾個小碎片，要完全排除掉子宮內膜癌，比上述案例更困難。但是，盡量做，只要有懷疑，就建議作個取樣，如果要麻醉要特別來一天做手術很不方便，可以在放Mirena之前，用金屬探針找到子宮路徑之後，用最細的子宮頸刮杓，進去刮一刮，其實它的直徑跟探針一樣粗細，病人並不會痛，只是酸酸的，不需麻醉。有多這一個步驟，至少對癌症的檢測多了一道手續。最近，拜光學與電子學進步之賜，門診診斷性子宮鏡是一個方便檢查的工具，過去半年來在門診有3個子宮鏡(HSC)檢查懷疑是癌症，結果三個最後都是癌症。另外300個懷疑其他病變者，其中有6-7成開刀，病理報告都顯示為良性，可見有經驗的HSC檢查也是可以當一個輔助工具。

另外，會不會下腹痛或異物感？有人使用frameless的levonorgestrel避孕器，就會改善很多，而且如果使用在快停經或已停經患者身上，就可以使用更低的劑量(10-14 mg/d)，一些spotting的問題會更少(其實國外已經有了一種小號的Mirena，直徑較小，方便植入這些萎縮的子宮)。而且沒有尾巴，可能長期感染的危險性更低，而且在與先生性交時異物感也會降低。

結論

        一大堆的月經過多的人，尤其是還要生小孩的人，是不是要切除子宮，或灼燒子宮內膜，以致喪失將來的生育能力？Mirena可以提供另一個選擇，至於放置技巧，後續spotting追蹤處理，都會隨著經驗的累積，而越來越順手。2000年5月英國皇家法庭甚至規定，一些智能不足的女孩，如唐氏症，怕不會處理月經，或怕被強暴懷孕，法律規定必須先嘗試過Mirena，治療失敗過，監護人才可以考慮幫她們切除子宮。反觀，在國內的我們，我們每天看到很多子宮腺肌症(adenomyosis)的病人，被開掉子宮，是不是在 LAVH，TAH，VTH之外，可以多一個非手術的另類選擇？事實上，最近半年來，我們跟血液科合作，有完成幾個案例，大多是血友病，或von Willebrand disease (type II or III)，aplastic anemia，或心臟置換過機械瓣膜，然後服用抗凝血劑的案例，效果非常良好。本來，醫學的進展，就是應該是盡量用最好的儀器，最體貼的方法，幫病人來解決問題，這是我過去十多年來從Mirena裝置上得來的一點點小小經驗。

試管嬰兒 (IVF)

臨床小故事： 最困難的試管嬰兒？

十五年前，41歲的C小姐因為結婚多年不孕，看過一些醫師，也做過一些治療，後來到本院治療一段時間，最後在試管嬰兒技術的幫忙之下懷孕了。一切都那麼美好，產檢也都很順利，最後在36週附近，覺得胎動減少，緊急來醫院作檢查，發覺胎心速率下降，立即剖腹，但是還是晚了一步，出生後不久，4000公克的新生兒即死亡。解剖發覺，心室中隔有些肥大，但是回推產檢過程並沒有血糖高的跡象，只是末期，胎兒體重有過重的嫌疑。接下來，C小姐仍然再接再厲，努力作試管嬰兒，但是卵巢功能一年不如一年，常常一個月找不到一顆可以取卵的卵泡，而放棄。印象比較深的是，每次住院她都管制訪客，都有一個『妹妹』守在病房門口，過濾醫護人員及訪客。次數多了，我們發覺好幾次的『妹妹』都不一樣。一直到46歲哪一年，第一個月就有一顆卵出現，取卵時發現成熟度也不錯，隔天也正常受精，一般只有一顆胚胎，尤其年紀大，成功率不高，通常只作子宮腔植入(ET)，而不作比較複雜的輸卵管植入(TET)，但C小姐堅持要作輸卵管植入，因為成功率比較高，雖然比較辛苦，要作腹腔鏡手術。我們也同意了，我們幫她在四細胞期作輸卵管胚胎植入術，幸運地，14天後，她懷孕了，而且hCG指數還高達1,800單位以上，這次懷孕，她就小心翼翼作抽血檢查，血糖控制，終於9個月後，她得以抱一個健康娃娃回家。她是不是最困難的案例？不是，卵巢功能不佳，固然影響懷孕成功率，但子宮內膜因為流產手術而受傷，才是醫生最頭痛的問題。

 一﹑什麼是試管嬰兒？

試管嬰兒(test tube baby)，又稱體外受精(in vitro fertilization, IVF)，主要的定義是把卵子拿到外面來受精，當然有自然受精與強迫受精兩種，後者於現在通常是指卵細胞質內精蟲顯微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)。受精只是前一步驟，接下來是植入問題，輸卵管植入部份有分當天(配子輸卵管植入，GIFT，禮物嬰兒)，隔天(合子輸卵管植入，ZIFT)，或隔48小時(胚胎輸卵管植入，TET)，嚴格來說，禮物嬰兒不算試管嬰兒，因為它還是體內受精，成功率不容易控制，近年越來越少人使用。如果從子宮頸作胚胎植入(embryo transfer, ET)，時間就比較有彈性，從第二天，第三天，第四天，到第五天的囊胚植入(blastocyst transfer, BT)都有人作。

各位知道了，『試管嬰兒』並不是真正在試管裏長大的嬰兒，而是從卵巢內取出卵子，在實驗室裏與精子結合，形成胚胎，然後轉移胚胎到子宮內，使之在媽媽的子宮內著床。如果懷孕需要280天，其實從受精算起只有266天，那麼在試管內的時間有多久？1到5天都有。也許將來有一天，儀器設備進步了，待在試管內的時間可以越久，但前提是必須對母親與胎兒都有幫忙才可以，哈佛大學等較先進的實驗室告訴我們，越久不一定越好，所以他們最近第三天放胚胎比第五天來得多。

二﹑哪些人需要作試管嬰兒？

常常被學生問起『哪些人需要作試管嬰兒』？這個答案不一定，如果在課堂上，總會有一個標準答案，因為考試需要嘛！有五種情況：一﹑輸卵管不通：這天經地義，沒有通道，藉由體外途徑來受精，一點也沒有爭論。二﹑嚴重男性因素：如總活動精子數目小於1,000萬，則可以作試管嬰兒，而總活動精子數目小於100萬者，更必須加作單一精蟲顯微注射。至於阻塞性無精症，或精蟲型態異常者，也可考慮作試管嬰兒。三﹑嚴重子宮內膜異位症：因為嚴重的患者，輸卵管常會黏連得很厲害，就算通一點點，也對懷孕沒幫忙。但是多嚴重總是必須弄清楚，大部分的子宮內膜異位症是不需要做到試管嬰兒的。四﹑捐卵手術：捐卵必須捐到體外來，所以不得不作試管嬰兒。五﹑不明原因之不孕症：必須經過完整檢查，與人工授精多次失敗，才可以稱之為不明原因。『多次』的定義，從前是認為6次，現在則以4次為標準。但年紀超過40歲以上者，次數可以再縮減。

實際上臨床的答案，跟課堂上的標準答案不一樣。例如說，十幾年前有個案例，某個病人五六年不孕，作了一兩次卵巢刺激，後來她的先生是某醫學中心小兒科醫師，被通知要被派到國外好幾年，如果這個月不懷孕的話，就會錯過一段很長的時間，加上這個病人有多囊性卵巢，為降低單次懷孕所承受的OHSS (卵巢過度刺激)的風險次數，我們就同意幫她們作試管嬰兒。生了雙胞胎之後6年，他們又自然懷孕了，可見試管嬰兒技術，並不是他們絕對需要的，只是那個時間點他們有需要。

甚至，台灣也有些試管嬰兒案例是因為輸卵管不通，之後幾年自然懷孕的例子，這也不意外，因為有時輸卵管不通的檢查不一定確實，有時是因為輸卵管跟子宮交界處痙攣，看起來像不通，其實是正常的。五六年前，有一個有趣案例，一個同學的妹妹跟某醫學中心精神科醫師結婚十幾年沒懷孕，其間作了許多次人工受孕的治療，其中光是試管嬰兒就作了6次，轉到本院時發覺子宮內膜很差，又在本院作了兩次試管嬰兒都沒成功，一共8次，都快放棄了，半年後自然懷孕了。該次分娩完，不到一年又自然懷孕了，真是奇蹟，所以試管嬰兒屢次失敗的案例，也是有可能自然懷孕的。

三﹑試管嬰兒的進展

早在40年代，科學家就開始在動物身上進行實驗，1947年英國Nature雜誌就報告了將兔卵回收轉移到別的兔體內，借腹生下的幼兔的實驗。1959年有人把從兔子交配後回收的精子和卵子在體外受精結合，然後將受精卵移植到別的兔子的輸卵管內，生出正常的幼兔，成功地完成體外受精實驗。

1978年全世界第一例試管嬰兒在英國誕生。因為當時沒有用藥物去刺激卵巢，所以IVF的成功率不到3%。1980年澳洲成功，1981年美國出生第一例，也是世界上第一次使用排卵針hMG而懷孕的試管嬰兒。1982年法國瑞典也相繼成功，1985年台灣也誕生第一例試管嬰兒。

試管嬰兒技術層面，第一部份是藥物使用，從一開始採自然週期，到1981年開使用排卵針與口服排卵藥，排卵針也陸續進步到現在的puregon 與gonal-F等，明年(2011年)還會出現一種最新的Elonva，大約要賣25,000元一支，可以一個禮拜打一次。當然，為了控制腦下垂體所參與的排卵機制，GnRH agonist也出現了，如Leupron, busurelin, zoladex等等，而且應用上越來越普遍，幾乎95%以上的試管嬰兒療程都會使用到它。近年來，更出現了GnRH antagonist，最近一代如Cetrotide等，副作用就很少，漸漸有要取代agonist的趨勢。

第二部份是培養環境的進步，早年因為體外培養不穩定，所以有很早期（例如配子時期或合子時期），就把胚胎送進去的想法。過去二十年一直到最近十年前，我們的TET跟ET的數目相當，而且前者還要多出一些，主要是因為TET可以提供兩倍左右且穩定的懷孕率。近幾年來，培養環境改善，胚胎可以在外面養更久，所以ET的比例升高了，去年一整年有99%以上都已經採取ET植入法，大大減少病人接受腹腔鏡的麻煩。但成功率幾乎已經追得上傳統TET的成功率。

第三部份是受精技術的進步，從早年的體外受精，到微液滴(microdrop)受精，到SUZI (透明層內精蟲注射)，一直到1992年的ICSI，的確大大地改變試管嬰兒的命運。從1992年之後，試管嬰兒幾乎沒有辦不到的事情，後來果真一些無精症，或睪丸切片都可以成功懷孕了，臨床成功率一下子升高許多。不只臨床，基礎研究也跟著升級，像最近有人要研究胚胎幹細胞養育成生殖細胞，因為發育出的精子卵子，都可能非常原始，所以ICSI便成為克服這些研究門檻的重要工具。所以有人把1978年第一個IVF當作生殖醫學的第一次革命，那麼1992年ICSI便是第二次革命。

有沒有第三次革命呢？有，PGD (pre-implantation genetic diagnosis, 著床前基因診斷)。嗅覺敏銳的科學家在五六年前已經開始著手研究，目前可能一些科學技術還不完善，檢驗不夠快速發達，所以還沒有很大突破，但，這是一個重大的工作，也很可能就在近幾年就會突飛猛進。台灣也不能落後，除了本院幾年前的『救命寶寶』的出現，代表基因診斷與試管嬰兒的相輔相成外，最近訊聯公司很積極的在台北市內湖要成立一個PGD的受委託單位，可能就是聞出台灣有這個市場。

四﹑試管嬰兒的流程

首先，醫生會決定要不要作試管嬰兒？因為它是一個昂貴的治療方式，健保不給付，雖然價格比歐洲便宜將近一半，比美國便宜一半以上，但並不是每個人都付得起。記得10年前我們跟病人說明時，ET是4萬塊，TET是6萬塊，曾幾何時，目前ET收費就將近台幣12萬塊。但是投資報酬率也是一個考量，試管嬰兒雖然動輒12萬元，但是成功率可達50％，甚至胚胎多可以冷凍起來，下一次或下兩次成功率也是很高，但是費用只有1萬元。但是其他治療方式，譬如人工授精，雖然技術費本身不到1萬元，因為藥物越來越貴，常常一個週期需要的藥費高達1萬5到兩萬元，成功率卻只有一次，10％而已。不見得經濟，又試管嬰兒因為抽乾卵子旁的顆粒層細胞，之後發生OHSS的機會也會比較少。所以，醫生會根據『適應症』來告知病人是否需要做到試管嬰兒這一步驟，當然病人特殊情況也會被考慮。

第二步驟，是決定什麼時候作？怎麼作？因為作試管嬰兒花錢，所以時程最好能跟醫院配合，單是來醫院抽血，照超音波就要五六趟，加上交通與等待，上班族尤其要挪出時間來。於是，寒暑假來作得特別多，像本院今年七月份登記要作的就大約是平常月份的兩倍人數。但有些時候醫院會休息，像寒假的春節，我們實驗室都會關上將近一個月(2011年1月12日停止收新病人，至農曆年假完才開始收新病人)。所以事前要打聽清楚時間。

第三步驟，事前準備工作，像新加坡的病人，前一個月都先吃21天的避孕藥，我們有一大半的病人都在前一個月的排卵後七天，大概是這次月經來之前七天，就給予鼻內噴藥buserelin，來控制腦下腺的功能，以期待好一點的卵巢反應，這是長效的療程。而且，在正式治療開始之前，要先買排卵針，登記基本資料，免得到時候手忙腳亂，有時碰到假日，連排卵針都不容易買得到。

第四步驟，月經來的第二天，必須來醫院抽血確定是否來月經？我們最近就碰到一兩個案例，其實是早期懷孕在出血，病人本身誤以為月經，經抽血或超音波確定懷孕，才一把鼻涕，一把眼淚笑著走出去。如果是月經無誤，就會按照既定計畫給予排卵針刺激，當然有人從第三天給藥，有人提早為第二天，甚至第一天，有人第五天或第七天都有。這中間仍然要密切追蹤，通常是月經第7第9第11天都會回來抽血跟作超音波，以確定濾泡生長跟發育。

第五步驟，如果快要瓜熟蒂落，我們就會改打破卵針hCG，以促進卵泡最後的成熟。當然最近hCG已經由尿液改成基因合成的hCG (Ovidrel)，但是畢竟hCG的半衰期還是比LH長，最近基因合成的LH已經上市，產生OHSS的副作用機會應該會低一點。但是目前LH還是太貴，也許幾年之後，有其他公司競爭，價格趨合理以後，我們就會改採用LH來促進卵子成熟。

第六步驟是取卵，目前99%的案例都是經由陰道超音波來取卵，取卵率也比較高。在我們醫院，取卵是用雙管針，雖然比較粗，但取卵率都可以達到九成以上。一般取卵都可以在半小時內結束，有經驗的技術員，很快速地搜尋卵子，儲存起來送到培養箱，這樣可以保證比較好的品質。取卵後一般觀察兩個小時，看內出血嚴重不嚴重，如果情況不錯，當天就可以出院。

第七步驟，取精。一般是病人取完卵，回到病房，先生才到取精室取精。有時因為緊張，需要很久才能達到任務。少部份因為禁慾太久，精蟲品質不佳，我們會等一兩個小時，再請他取一次，往往第二次就合乎要求。精蟲經過檢查與清洗，如果太差，就會考慮在下午兩三點作ICSI，如果不錯，就會作一般受精。一般取卵都在hCG打完34-36小時完成，受精都在取完卵後3-5小時內完成。

第八步驟，胚胎植入。取完卵第二天， 一般都是電話聯絡受精率如何，假如正常，就會按照既定時程，例如取卵48小時或72小時後來醫院作植入，我們通常只會挑選比較好的胚胎植入，數目是三個左右。植入時通常只需要幾分鐘，但是我們會要求在床上躺兩個小時再回家。有的人希望躺更久，則需要少喝一點水，作之前把尿液解乾淨。當然，也有人120小時候再植入，到時可以植入更少的胚胎，兩個或甚至一個胚胎，但可以得到滿意的懷孕率。

第九步驟，黃體期支持。有些人黃體功能較差，尤其經過取卵手術，一些顆粒層細胞在手術時被吸走了，加上腦下垂體功能受到先前藥物的影響，黃體期給予積極的支持是需要的。平常口服黃體素utrogestan 100 mg一天三次，但有的人會加倍給予。現在又有一種陰道軟膏Crinone，理論上效果會更好。打油性黃體素的針，最近已經較不作了，因為痛跟全身過敏的副作用讓人受不了。至於要不要打hCG針來幫忙，就必須看會不會有OHSS的危險？如果有可能，可以改作女性荷爾蒙加上黃體素的替代療法，會比較安全。至於hCG打的時間，我們目前是取卵後3天(72小時後)，6天，9天各打一支1,500單位的hCG，但是我們最近可能會再考慮減成兩次，會延後第一次時間，並把最後一次停掉，以節省病人的負擔。

第十步驟，確定懷孕。一般會在植入後14天，也就是取卵後16天抽血檢測hCG來確定懷孕。抽血值如果在100到200單位之間，單胞胎成分大一些，200-400之間，雙胞胎可能性大一些。但也有例外，我們有放單胞胎，後來按照標準時間來抽血，竟然高達1,800單位以上，最後生出一個健康的男嬰。如果，懷孕指數不到50單位，就比較有流產的疑慮，可是我們也有19點多，本來要放棄，卻認真追蹤，後來卻生產正常嬰兒的記錄。那最早什麼時候可以測懷孕呢？基本上，植入後一個禮拜，就可以知道，但我們都有使用hCG來支持黃體，所以會干擾，只有在一些多囊性卵巢的病人，黃體期不敢用hCG，但植入後七八天，肚子越來越漲，尿液越來越少，尿液濃縮結果，會讓尿中hCG濃度超過血液中三四倍，這時單是驗尿試劑，就可以輕易驗出懷孕來(我們曾經在尿液驗出懷孕的最低血液hCG值是5.8單位)。不過最後比較標準，或者說對預後比較有用的檢查是抽血檢驗hCG。

五﹑試管嬰兒的成功率

『外行看熱鬧，內行看門道』。常常病人問的都是外行問題，什麼『成功率多少多少』之類的，哪一家醫院又懷孕了幾個...等等。對某一個單獨個案來說，不是成功就是失敗，亦即0%與100%兩種而已。評估醫院，或醫生的技術，才需要用成功率。懷孕率很重要嗎?如果剛從事不孕症這一行，也許是。從前，一個韓國教授來台灣訪問，他說在漢城做試管嬰兒時，懷孕率 30%，但平均年齡27歲，後來他到加拿大英屬哥倫比亞大學，作客座教授，那邊的懷孕率也是30%，但是平均年齡37歲。

試管嬰兒的成功與否，牽涉到很多因素。第一，是病人本身的困難度，如果像教學醫院，動不動就是碰到外面做過好幾次試管嬰兒失敗的案例，這種成功率鐵定不高，常常病人情況也比較複雜，例如年紀大卵巢老化，或子宮內膜不好等等。如果只是精蟲不好，成功率都可達5成以上。如果是捐卵，成功率更可達九成以上。

第二是醫師治療過程正確與否？為什麼我們要常常開會，十年下來我們已經開過不下2,000次的討論會，各種不同案例，不同藥劑，不同給藥方式，都可以反應不同結果。所以，我們治療的方法隨著年代，不斷改進。如果只是一兩個人，這種改進會很緩慢，而且不見得正確。還好我們都是把全醫院的案例一起討論，少則半小時討論兩三例，多的時候，一次要討論30例。我們也會接受國際委託的臨床試驗案，試驗過程中，所有醫師都會提意見，並監督，如果不是好的藥物或治療方法，是不容易通過整個醫院的把關的。治療的目的很簡單，要卵巢反應好，全身副作用少，懷孕率高，病人花費少的原則。

第三，實驗室本身因素也是一個問題。試管嬰兒技術不同於一般開刀，個人技術好，就能作得好。許多工作人員的配合，也很重要，人一多，管理問題也很重要。所以有歷史，有口碑的試管嬰兒中心，其實驗室的管理都是很上軌道的。偶爾，我們醫院也發生過實驗室品管欠佳的時候，這時主管會當機立斷，停止實驗室運作一兩個月，逐項清點，直到找出問題，改善了才對外開放。所以，即使我們跟一般實驗室一樣，使用國外有名的藥廠提供的培養液，但我們每一批都作內部控管，亦即先測試老鼠胚胎的生長發育之後才使用。雖然有一點麻煩，但是如果那些藥廠萬一有『突槌』的時候，或者進到台灣運送過程出瑕疵的時候，實驗室自己的把關，是保障品質的重要步驟。

六﹑試管嬰兒的副作用

試管嬰兒其實蠻安全，副作用很少。如果硬要列出副作用，第一個就是太貴了，有些小醫院的費用竟然比市面行情便宜一半，去問了問，好像該有的東西都有，只是品質不知道罷了，可見越來越多醫院會作之後，價格應該會合理一些，但是醫學這個東西，品質不像大賣場裡面的產品，你可以比價的，它的好壞可以差十倍以上，而一般『消費者』是感覺不出來的。

第二個，是有手術麻醉的風險。試管嬰兒是一個手術，至少取卵部份就是，平常抽血完，還可以壓住它，但取卵針比抽血針大了好幾倍，但拔出來之後，卻無從去壓迫傷口，況且這傷口還不只一個，如果取20個卵，兩邊卵巢起碼有五六個傷口。但還好，一年下來500個案例裡面，大約只有一兩個需要輸血，過去15年當中，大約5,000個案當中，沒有人需要剖開肚子來止血。

第三個，是用藥的風險。OHSS (卵巢過度刺激)是其中一個，尤其在試管嬰兒，用藥量通常比人工授精還多，『理論上』OHSS風險更大。大約10年以前，病房隨時都會有幾個OHSS案例住院，最高記錄同時有六個病人住在醫院裡。這幾年卵巢刺激方式經過不斷的研究改進，每個醫師都遵守討論會的共識，現在平均3個月住一個病人。反倒是學生來，都沒有實際OHSS案例給他們看了。

第四個，遺傳的風險。試管嬰兒技術已經有很多年，安全性也都經過檢測沒問題。甚至有報告指出，試管嬰兒出生的小孩比較聰明，成就也比較好，後來知道的原因是因為父母有較高的經濟社會地位，給予較好的教育所造成。至於試管嬰兒有時會用到的ICSI，報告上就不怎麼樂觀，會把父親不孕的體質遺傳下去，這當然大家都知道。1998年有澳洲學者指出，這些ICSI的小孩會有一些心智發展上的遲緩，但自然受孕跟普通試管嬰兒則沒有這個現象。最近比利時一個更大規模，年紀設定在五歲的評估，看起來卻沒有這種現象。所以，目前國內普遍共識是認為，試管嬰兒沒有危險，ICSI則可以避免就避免。

第五個，懷孕生產的危險。需要做到試管嬰兒者，一部份是年紀大，心急了。年紀大懷孕，稱之為高齡孕婦，高血壓，糖尿病諸多併發症跟著來。第二，年紀大，子宮肌瘤子宮腺肌症機會增加，當然早產機會增多。另一種需要作試管嬰兒者，是以前曾懷孕，但屢次流產，現在沒辦法等了，就來作試管嬰兒，這些人懷孕後，當然流產早產的風險就增加了。而且，一般人懷孕流產，頂多重來一次，試管嬰兒可能5年才懷孕一次，所以再重來可能年紀不允許了。所以，如何保住得來不易的懷孕，更是試管嬰兒一項重要的結業式。世界上第一個發明hMG的以色列醫生，來台灣發覺一個現象很奇怪，台灣的試管嬰兒醫師只負責作試管，不負責追蹤生產，因為生產是比較勞累的活兒，就交給年輕的醫師負責，結果年輕醫師沒經驗，照顧沒多久流產了，又重回那個『主任級』醫師處再作試管嬰兒。這叫做『成也蕭何，敗也蕭何』。這不幸的循環，是可以被終止的，只要醫師願意負責任地從頭照顧到尾。

七﹑試管嬰兒懷孕後應注意事項

第一，出血。一般醫師認為出血沒怎樣，我之前也幾個病人出血，後來也沒事？何況少量出血，不危及媽媽生命，健保不會給付。根據婦產科排名第一的文獻報導(Hum Reprod 2006; 21:1907-11.)，不孕症患者懷孕後，有31.5% (772/2450)會出現早期陰道出血，其中一半會流產(436/772 = 56.5%)。存活者，將來發生早期破水機會也比較高(7.6% vs. 3.2% 無早期陰道出血者)，早期宮縮機會也比較高(13.9% vs. 6.7%)。一般人流產機會30%不怎麼樣，因為她們很容易再度懷孕啊。但不孕夫妻10％的流產率都是很大的威脅，何況50％？試管嬰兒花錢都花了，還差幾天健保不給付的住院費用嗎？如果住到本院兒醫大樓的雙人房，一天費用大概在3000元以內。

第二，懷孕早期(5-8週)子宮『突然』出現肌瘤…（見下圖）在不孕症治療過程，都沒肌瘤者，很少『突然』出現，如果超音波顯現肌瘤沒有capsule，又會時大時小，位置不固定，很可能是非常早期的子宮收縮(myometrial thickening) (Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5:44-6)，不可等閒視之，需多臥床休息，加強黃體素補充，甚至情況嚴重者，可以考慮提早使用安胎藥(Am J Obstet Gynecol 2005; 192:458-63)。很多醫生也注意到了，子宮變形在懷孕早期也不罕見，窮緊張個屁！但同樣的，子宮收縮會引起bridging vessels斷裂，造成子宮內血腫，量多的話，就會溢出來變成陰道出血，流產率 56.5%，這時候妳選擇的醫師是試管嬰兒醫師或一般醫師，就會決定你這一胎安全生下來的機會多寡了。安胎藥yutopar（妳得寶）目前是全世界FDA唯一核可的安胎藥，為category B 的藥，在懷孕期間是安全的，德國有報告在5週開始用它都是安全的。可惜它的副作用會促使心跳增快，甚至手發抖，病人使用上會擔心。加上黃體素使用，尤其是100 mg progesterone in oil每天注射使用，加上充分或床休息，大部分的懷孕都能保得下來。最近看到許多藝人孕婦，每天穿高跟鞋忙於通告，一副天不怕地不怕的模樣，我猜她的醫師一定不是專攻試管嬰兒的。試管嬰兒懷孕只是『成功一半』，『take home baby』才是試管嬰兒醫師的終極目的。目前不會改變心跳的安胎藥，最近還有發明一種Oxytocin antagonist點滴注射(需要住院)，非常昂貴，但效果很好，一些病人用了之後常常以百萬結帳。但是目前都是要13週以後使用比較恰當，但公司本身宣稱在懷孕早期仍屬安全，可是文獻上並沒有充分證據說明。MgSO4使用，我們也都是在16週以後才使用。一般而言在台灣，24週以前出生的新生兒，不可能存活，28週以前出生，也會有許多毛病與腦性麻痺等後遺症，所以婦產科醫師盡量能keep到30週以上，在醫學中心照料下，新生兒應該會有不錯的預後。

(A) 一對夫妻結婚12年經歷8次試管嬰兒失敗而自然懷孕6週，因下腹部不適，到某醫院看診，被診斷為『子宮內膜下肌瘤，需要子宮鏡開刀治療』，家屬質疑會不會因此流產？醫生回答下一次再懷孕。後來證實那不是肌瘤，經安胎藥治療後，病人足月生產。（B）懷孕9週輕微陰道出血，果然看到子宮前壁肌肉收縮，子宮下段有出血，所以陰道出血可以想像。（C）38歲女性，嚴重腺肌症超過肚臍，所以試管嬰兒後，冷凍胚胎至腺肌症縮小時再植入3個胚胎，而懷孕3胞胎，因腺肌症緣故，於12週時接受減胎成單胞胎。懷孕14週因陰道出血而住院，可見到子宮前壁在胎盤後腫大。（D）上案例18週時，換成子宮後壁腫大。（E）上案例22週時，掉出蛻膜組織，大小達15 x 6 x 2公分，但是經積極安胎後，至34週半因臀位破水，接受剖腹生產。

第三，懷孕早期的破水。天有不測風雲，何況這些試管嬰兒孕婦，即使曾經千辛萬苦，但是未來艱難可能還是重重。一般醫師，發現懷孕期5個月破水，大多數人選擇終止懷孕。然而最近的醫療方法進步，如果相當難懷孕者，倒可試試看(單胞胎者有45%存活率)。觀察幾天羊水量，如果殘餘多，或甚至停止滲漏者，預後會更好。如果雙胞胎，上面胎兒破水，比較不會感染，安胎較會成功，肺與骨頭發育較不會受影響，最近有人建議20週前破水的雙胞胎，『殺掉』破水那一個胎兒，會有比較好的結果(66% vs. 16%活產兒出院比率)  (Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008;138:158-63. Am J Perinatol 2008; 25:161-2.)。破水是一件不好的事情，所以預防破水，比治療破水更重要。許多人不到黃河心不死，常常警告過她們，結果依然故我，最後破水了就送到我們醫院來了，只好硬著頭皮治療了。2009年就有一個人工授精雙胞胎8-9週就陰道出血，一般醫師不信邪，任她在外面趴趴走，14週時換第二個醫生，血塊大小超過胎兒大小，16週換第三個醫生抽羊水，當天就破水，20週又換第4個醫生，又發燒故22週被送到本院急診，當然就是很悽慘了。最後雖然勉強安胎到30週又兩天，但破水情況嚴重的那一胎，出生後在醫院拯救120天之後仍然回天乏術。所以，試管嬰兒或不孕症，不是只要懷孕，而是要從一開始治療，追蹤產檢，生產都要全盤規劃，才能take a baby home。

『歡娛嫌夜短，寂寞恨更長。』 有時告訴人工授精的患者，我們醫院成功率平均10%，她說太低了。跟吃過事後避孕丸的大學女生說，你的懷孕率5%，她說怎麼那麼高？高或低的數字，端看每個人的心境與感受。即使是5%的流產率，媽媽還是不願意接受，因為總是千辛萬苦才得來的。看待56.5%的陰道出血流產率(第一孕期出現陰道出血，Hum Reprod 2006; 21:1907-1.)或25.8%的台灣試管嬰兒流產率(2008年衛生署國民健康局之統計，懷孕率36.5%，活產率27.1%)，總是使我們黯然。我們總覺得有許多事是醫生可以作的，當然病人也需要配合。15年前有一個『不乖』的懷雙胞胎病人劉小姐，本身是多囊性卵巢，本來就容易不穩定，懷孕了還趴趴走，跑到綠島台東玩，回台北不舒服還拖了4天才來門診，叫她住院又說陪她來的是『婆婆』，不方便，樓上樓下爬樓梯結帳作檢查，最後撐不住，住院了，4個小時就生了，26週半，最後早產的小孩為了復健花了好多年時間，最後還要骨科醫師動手術切掉肌腱。從此我便扮起『黑臉』，在懷孕早期就強力警告會有流產早產的風險，甚至還把超音波的照片誇大其危險性，還好這15年下來，再也沒有病人在30週以前生出來了。

子宮內膜異位症(endometriosis)

子宮內膜異位症是什麼？

　　子宮內膜異位症(endometriosis)是一個生殖年齡婦女常見的毛病，顧名思義，它就是原本〝正常〞的子宮內膜，跑到不正常的位置上落地生根，例如卵巢、腹膜、膀胱……等等。最近，越來越多人順便提到這個名詞。它主要會造成疼痛及不孕，在美國，它是醫療花費最多的疾病之一。

         這個疾病的爭議之一就是盛行率，從1 ％到 53％都有人報告，例如有經痛，特別是次發性經痛，有53％是子宮內膜異位症，台大醫院過去因為不孕症來醫院作腹腔鏡檢查者，甚至高達63%會被我們發現有子宮內膜異位症的病灶。另外，年齡也是影響盛行率的一個重要因素，因為子宮內膜異位症的形成原因之一就是月經倒流，那麼年紀越大，月經倒流的時間越多越久，越有可能形成子宮內膜異位症，有資料証明從15～19歲的每100個婦女每年發生0.02人，到40～44歲的0.81人。

子宮內膜異位症診斷方法

    子宮內膜異位症的診斷，可依照月經來時的疼痛，與腹腔的理學檢查來發現。其經痛厲害時，常是腹側且深層的痛，若侵犯胃腸，就會有直腸疼痛或"裡急後重"，甚至發燒的情形。說來簡單，實際上醫生有時也會延誤察覺。從症狀去篩檢，從病史去分析，從臨床資料的斷簡殘編去思考，罹患子宮內膜異位症的可能性，加上觸診及超音波的幫忙，最後可能要有腹腔鏡手術檢查，才能真正診斷。  診斷方法首先想到的是超音波，尤其是陰道超音波。由於儀器越來越進步，它幾乎可以取代既昂貴、又費時的電腦斷層或核磁共振檢查。巧克力囊腫的超音波檢查，有典型的沙粒狀(sand-like)內容物，並不難看出，有時一些較小或散播型病灶，就要依賴腹腔鏡這種侵襲性檢查了，直接在目視下，詳細檢查腹腔內子宮、輸卵管、卵巢、子宮薦骨軔帶侵犯及粘連的嚴重度，並且可以用治療也可經由腹腔鏡切片來證實。在腹腔鏡的肉眼目視下，仍然有許多經驗的差別，子宮內膜異位症可以從小病灶到大囊腫，囊腫有暗棕色、黑色，甚至因為壁比較厚而呈白色或黃色，當囊腫破掉時，會有巧克力狀之液體流出(見下圖)，並可在腹腔到處可見粘連、灰色疤痕組織、黑色火藥粒狀，甚至泡狀，眼淚狀之囊腫，火燄狀的病灶也常見。有經驗的手術者，可以正確判斷病變位置，並且精確地處理它。

還有一種抽血檢查，CA125血液的檢查，也是一個臨床常用的方法，但是必須注意到的是CA125值的升高，常與幾種生理與病理情況有關；例如月經來臨、妊娠、腹腔發炎、內膜癌、乳癌、肝癌、肺癌…等等。其敏感性只有15% 左右，尤其一些早期的子宮內膜異位症幾乎都不升高，所以當篩檢工具，實用價值不大；但對於術前就已升高的案例，倒是可以作為追蹤的參考。對於CA125有一點要注意的，即卵巢癌與子宮內膜異位症病人都有卵巢腫瘤，CA125都會升高，就算做到特殊超音波-都卜勒血流研究，有時仍會令人很模糊，該如何處置呢？一般而言，在子宮內膜異位症的患者，CA125通常都在 100 U/mL上下，而卵巢癌患者較高，好幾百甚至上千，但如果是500 U/mL以上的巧克力囊腫病人開刀時，該怎麼辦呢？用腹腔鏡處理時，要尤其小心，仔細再仔細地翻尋，有無可疑的病灶像卵巢癌，腹水的細胞學檢查不可漏過，剝下來的子宮內膜異位的病灶，要仔細送病理化驗。

子宮內膜異位症分類

    最早在1860年，子宮內膜異位已經被描述，直到1921年，Sampson醫生才提出子宮內膜異位症的分類，他把卵巢巧克力囊腫分成三種，(1)有腺體無基質，(2)有腺體有基質，與正常子宮內膜組織一樣，(3)前兩者混合。不過，陸陸續續有各種不同的分類，例如跟癌症一樣，範圍越廣者，期數越多。但1973年Acosta等人提出一個概念，黏連(adhesion)對生殖功能會有很大影響，應該以這一點為主軸，堪稱為現代分類之濫觴。於是1979年有美國生殖醫學會(AFS) 提出新的分類，強調自然進程，並統一weight value system，1985年修正成為r-AFS分期制度，行之有年。

    但r-AFS的分類，只是統一了大家的口徑，讓眾多醫生在比較案例或提出研究成果時，有一個依循。但是，子宮內膜異位症真的是這樣嗎？真的是一步一步發展嗎？對於很多現象，過去的分類並無法滿足大家。所以在1997年由Nisolle提出一個概念，根本子宮內膜異位症就是有三大類不同疾病，一是腹膜型，二是卵巢型，三是深浸潤型。我們越來越相信這個理論，甚至同意，連他們發生的機制也不一樣。與1985年r-AFS分類比起來，後者著重懷孕率，但前者強調疾病發生的原因，更能掌握治療與效果。隨著時代進步，分類與分期，慢慢更清楚，疾病治療更有效率。

子宮內膜異位症的病因

    很多人提出不同病因，其中比較有名的有1885年由von Rocklinghausen所提的胚胎來源說，1903年由Meyer所提的腹膜化生說，1927年由Sampson提出的月經逆流說，1949年由Javert所提出的血液散佈學說及1955年Levander提出的誘導說。但是，為什麼我們比較相信月經倒流說是子宮內膜異位症發生的主要原因？

(1) 月經有倒流：月經期間作腹腔鏡檢查，有90%的人腹腔內有經血。有76%的病人，被看得到經血正在倒流。（2）經血細胞有活性：由子宮帽收集的經血細胞，可以在體外培養。沖洗子宮，由腹腔得到子宮內膜細胞，可以體外培養兩個月。月經第二天收集到的流出的經血，注射到肚皮下的脂肪內，三到六個月後因其他原因開刀時，再切片出來，87.5% (7/8)有存活。（3）動物實驗：把猴子的月經，經陰道再引流到腹腔中，結果50% (5/10)發生嚴重子宮內膜異位症。把四隻猩猩的月經裡，子宮內膜細胞，注射到後腹腔，結果全部都產生子宮內膜異位症，而且三隻維持12個月以上。（4）醫療行為造成：剖腹產(與自然生之會陰傷口均發生子宮內膜異位症。子宮全切除後，故意把一片子宮內膜組織縫在陰道斷端，則每個月會有週期性出血。

實際上，月經倒流說可以解釋最多案例，大約8-9成。然而少數案例，必須有新的解釋。例如臨床上偶爾可以看到10公分的巧克力瘤，卻沒有見到其它病灶，月經來也不會痛。如果是月經倒流，那卵巢的表面有許多濾泡，落地生根的子宮內膜異位症，應該是穿過卵巢表面，長到卵巢深處，那麼巧克力瘤的下半部，不應該圍繞著許多濾泡，但實際上卻是如此，會有許多濾泡圍繞在巧克力瘤的周圍，一旦排卵，會直接排到巧克力這個池塘裡，徒然增加壓力，會讓病人覺得排卵期悶痛，當然了，這樣的排卵是不會懷孕的。為什麼呢？Nisolle等人認為這一類的子宮內膜異位症，是卵巢表皮化生造成的。『化生』(metaplasia)指的是，變化產生。講的是在某個環境之下，或接受到什麼刺激，一種細胞會轉化成另一種細胞，平常卵巢表皮細胞是立方體狀的，轉化成巧克力瘤的內皮細胞卻是柱狀體。

另外還有第三種病因，因為深層的子宮內膜異位症組織，例如埋在陰道與直腸中隔裡的病灶，無法用上述兩種病因來解釋，月經倒流無法深入那麼底層，如果要化生，表面必須接觸到『刺激物』，躲那麼深，恐怕無法用『化生』來解釋，所以Nisolle等人認為這一類的子宮內膜異位症，是胚胎的遺跡，也就是苗氏管退化不完全造成的。

CA125與子宮內膜異位症的診斷

    每個月的月經徵兆初始時測定血清中CA125的值，有助於深層子宮內膜異位症的診斷。若血液 CA125值以25 U/mL為準，診斷子宮內膜異位症的敏感度為67%、特異性為90%。因此臨床上許多人就拿CA125來當一種診斷的幫忙。雖然早年Bast醫生研究CA125是為了探查卵巢癌，但實際上東方婦女每10萬女性發生率只有5.89人，歐洲卻有17人。子宮內膜異位症發生率可高了，台北市火車站走出來的500個婦女當中，血清中CA125會高過35單位的大約有80-100個，但是不到一個是現有卵巢癌，但是有超過9成都是子宮內膜異位症。要是健康檢查看到CA125偏高，不要太害怕，可以用精密的超音波或是找有經驗的婦科醫師再確認。

        CA125到底可以有多高呢？ 100？ 1,000? 還是10,000 U/mL? 曾經聽過某婦產科權威這麼認為，超過65 U/mL都要開刀比較安全！？但是，美國生殖醫學會的雜誌曾報導，當月CA125高過100 U/mL的試管嬰兒病人，成功率是比較差的，可見他們只是認為懷孕率差，並沒有建議這些人去開刀。文獻上黏液型卵巢癌曾有過66,000 U/mL的紀錄，良性疾病如子宮內膜異位症有超過3,000 U/mL的報告。我們的門診也有不少病人血清的CA125高過3,000，甚至13,000 U/mL，開刀過檢體也證實是良性的子宮內膜異位瘤，目前都已經追蹤超過10年了，還活得好好的。該婦產科權威馬上質疑：『一定是你們醫院驗錯了。』 我回答：『本院目前用亞培公司的第二代CA125抗體，機器型號是i2000，請問貴院使用哪一種？』可是他的回答讓我啼笑皆非：『等我回去查一查…』

        至於CA125檢驗的穩定性如何呢？它是動態的，我們每天量體重也是動態的，但CA125的動態起伏卻相當大。從下圖可以看出，每次月經期間，CA125總是非常高，非月經期間就下降得非常明顯。而且治療跟檢查也會對它有影響，例如前一個週期做過試管嬰兒，接著來月經會特別痛，CA125也會特別高。如果使用danazol治療，月經來也不痛，當然CA125也會掉到35單位以下。

一般人作健檢，主是要檢查癌症，而不太在意有無子宮內膜異位症，畢竟後者太普遍了，而且嚴重度比前者小多了。但是早期的卵巢癌，血清中CA125並不一定會高，何況如果高出正常值，說不定也不是該癌症所『貢獻』的。所以健康檢查要檢查卵巢癌，還是以精密的超音波為主。衛生署於2009-4-2已經公告：『CA-125血液檢驗項目非屬成人預防保健服務之檢查項目，民眾若有需要檢查，應至合格之醫療院所就診詢問作該檢查之必要性及相關注意事項。』超音波的操作與判讀能力，才是會影響卵巢癌正確檢出的比率。

子宮內膜異位症的藥物治療

     拿來治療子宮內膜異位症的藥物，主要的作用機轉都集中在改變月經週期中荷爾蒙的變化。可以利用藥物產生假性懷孕(pseudopregnancy)、假性停經(pseudomenopause)和長期無排卵(chronic anovulation)狀態。

以疼痛的治療而言，對疼痛治療，主要有10大類的藥物：(1) NSAID,  (2) Danazol,  (3) GnRHa, (4) OCP,  (5) Progestins, (6) RHanta, (7) RU486,  (8) AI,  (9) VEGF-blocker,  (10) Mirena® IUS。

第一種NSAID (非固醇抗發炎劑)類的止痛藥，好處是簡單、節省許多檢查、立即症狀緩解、不會影響生殖功能，壞處是對疾病無治本功能，疾病可能繼續變嚴重，藥物可能上癮，只適合stage I 或 II 。常見的有Ibuprofen，Indomethacin (Indocid)，Naproxen (Naposin)，Piroxicam (Feldene)，Tiaprofenic acid (Surgem)等等幾種。但考慮胃黏膜的傷害程度，Indocid與Naposin是我們常見的首選藥物。

第二大類是Danazol (Ladogal,療得高)，是一種17 a-ethinyl- testosterone 的衍生物，藉著加強月經週期中 LH 的分泌高峰，抑制許多影響性腺荷爾蒙產生的酵素，並增加血清testosterone的濃度來達到治療效果。簡單有效、可治療細小病灶、可調整免疫功能、可改善症狀、減少術後粘連。壞處是費時久，病灶大，較無效已形成之黏連無效，對肝細胞可能不好，心臟血管疾病。另外還有長青春痘、面皰、臉部潮紅、點狀出血、體重上升、水腫、多毛症、毛髮易油膩、聲音低沉、 性慾降低、乳房變小、萎縮性陰道炎、腸胃不適、頭痛、頭昏眼花、疲倦、肌肉抽痙、憂鬱等。劑量從每天200 mg-1200 mg都可以，適合有免疫問題，不宜立即開刀者，但太胖，肝功能異常、心臟病危險性高者皆不適宜。雖然它有上述這些副作用，但是因為它不用錢，長期使用沒有一定會發生的副作用，又不需要打針等不方便，因此常常是我們臨床上的首選藥物（drug of choice）。Gestrinone (Dimetriose黛美痊)也有人使用，它的半衰期較長，故一週只需服用兩次，每次服用2.5mg，比較方便，但台大目前還沒進藥。

        第三大類是GnRHa類性促素，Buserelin, Leuplin, Zoladex, Decapetyl都是是一種促性腺素釋放因子(GnRH)的類似物(analogue)，產生類似medical oophorectomy的效果是目前很受歡迎的藥物，造成的效果可以使內膜異位的植入體消退與Danazol類似。簡單有效、可治療細小病灶、可改善症狀、減少術後粘連、可順便治療子宮肌瘤。壞處是會出現停經症候群的現象，如臉潮紅、發汗、陰道乾燥、情緒低落、骨質疏鬆症、失眠、腰 酸背痛、心情煩燥、膽固醇中的LDL增加HDL減少。費時久，病灶大，較無效已形成之黏連無效，偏頭痛等也是不好的地方。月經量多或有肌瘤或不能立即手術者適合使用，但骨質原來就疏鬆、曾有憂鬱傾向，偏頭痛病史的人則不宜。另外一個需要考慮的是價格。每個月花費5-6仟元左右，六個月下來，常常花掉3-4萬元，如果需長期使用，更是一項負擔。如果要長期使用，骨質疏鬆症就是一個必須正視的問題，因此add-back therapy就是一個很重要的問題，通常是給premarin （0.625mg）1# 每天。如果便宜的Danazol有許多難以接受的副作用，錢又可以接受的話，GnRHa是一個不錯的選擇。

        第四種是避孕藥，簡單有效、可治療細小病灶、可改善症狀、減少術後粘連。壞處是費時久，病灶大，較無效已形成之黏連無效，較沒有效(比GnRHa 與Danazol) ，且可能有血液凝固的疑慮，巧克力瘤易破裂，突破性子宮出血，噁心等問題。因此不能手術或其他藥物不適合者才使用，有子宮肌瘤或血液凝固有問題者，抽煙，高血壓或高膽固醇者，最好不要使用。

        第五種是黃體素，簡單有效、可治療細小病灶、可改善痛症狀近9成、使病灶縮小，減少術後粘連。壞處是費時久，病灶大，較無效已形成之黏連無效，較沒有效(比GnRHa 與Danazol) ，黃體素突破性子宮出血，黃體素本身副作用，如噁心(0-80%)、乳房痛(5%)、水分貯積(50%)等等。所以使用於不可開刀的人或開完子宮內膜異位症子宮切除後預防用時，但有子宮肌瘤或子宮內膜異位症診斷不確定的人則不宜。

        第六種是RU486，有人以50-100 mg每天的RU486治療半年，可使病灶萎縮，亦可改善痛症狀。但對於生殖能力沒有提昇，於不孕婦女而言，就沒有用。壞處是會出現停經症候群的現象，如臉潮紅、發汗、陰道乾燥、情緒低落、骨質疏鬆症、肝功能異常等等。由於是一種新的治療方法，而且很貴，有些人懷疑它的實際效果，本院沒有這方面的臨床經驗。

        第七種是GnRHanta (性促素拮抗劑)，跟GnRHa一樣，產生類似medical oophorectomy的效果，是目前比較新的藥物，但是基本上，應該比GnRHa更單純於抑制腦下腺功能，不會有初期flare up的副作用。因為比較貴，我們醫院目前只用在試管嬰兒，沒有對子宮內膜異位症大量使用經驗。

        第八種是芳香酵素拮抗劑 (aromatase inhibitor)，它可以抑制雌激素的生成，理論上會有效。也有不少單位嘗試過，大多數報告都是正面的，國內也有醫院使用，但案例都不多，無法有完整的結論。我們醫院目前沒有使用經驗。但是，它理論上是可以發展的。

        第九種是血管增生拮抗劑(VEGF-blocker)，這一類藥品應用於直腸癌已經有一些時日，但子宮內膜異位症沒那麼嚴重，需要下這麼強的猛藥嗎？因為過去經驗顯示，這些藥物有嚴重的血管拴塞副作用，例如腦中風或心臟缺血，所以本院還沒有這一方面治療經驗。

        第十類是子宮內投藥系統Mirena^® IUS，採傳統小號T型避孕器，外包一層52 mg的levonorgestrel的黃體素藥物，每天只釋放0.02毫克左右，局部效果卻相當強，全身循環的量非常稀少，當然副作用也就減少很多。大規模的研究是在芬蘭1981-1985年，得到很好的避孕效果與持續使用率，1990年正式在歐洲上市。在台灣，從1995年台大醫院開始引進，在痛經與經血過多方面，均得到不錯的療效。因為它可以長期使用，是我們比較建議的治療方式。

外科治療子宮內膜異位症

      既然子宮內膜異位症的病灶是局部的，是看得見的，那麼手術療法是想當然耳的一種治療方法。手術的目的有三個目標，u解除病灶而引起之經痛現象，v根除病灶，w重建生育能力。

     保守性手術------治療方法係根據病人的年齡、疾病的範圍、嚴重度與渴望再妊娠的意願等考量來決定。子宮內膜異位症手術是一種reconstructive surgery，手術過程應儘量減少不必要組織的傷害。如果有良好的器械及手術訓練，大部份的子宮內膜異位症手術是可以經由腹腔鏡手術來完成。腹腔鏡具有減少傷口疼痛，恢復迅速及減少術後黏粘的多項優點，所以儘可能以腹腔鏡為優先考慮。同時子宮內膜異位症的患者，常有服用大量止痛劑的習慣，所以可能造成血小板凝血機能較差，開刀時應特別小心止血。對於stage III, IV的病人開刀前6-8星期的藥物治療(progestins, Danazol, GnRHa)常可使子宮內膜異位症附著處較為鬆軟及減少vascularity，而有利於手術之剝離，並減少出血。

     腹腔鏡手術的方法對於表淺的病灶，可用vaporization或cauterization，對顆粒狀病灶，則用切除的。而對大的子宮內膜異位瘤可考慮resection或enucleation。若病人合併有嚴重的經痛及性交疼痛，可同時執行薦前神經切斷術(pre-sacral neurectomy)。對於後傾的子宮易與子宮直腸凹陷黏粘時，可採取子宮懸吊術（將圓韌帶縮短）。值得提醒的是，電燒的過程中須特別注意輸尿管的走向，以避免直接或間接的熱傷害。我常看到一些醫師用40 watt以上的電燒，要相當小心，一般建議在25 watt左右較安全，另外，高頻雙極電刀是比較好的。

    經過保守性手術療法後，一般懷孕成功率約在34-75％，而且可以縮短達到懷孕的時間，但是長時間累積，整個懷孕率，在腹腔鏡手術及開腹式手術之間，並無較大差別。對於年紀較大的病人，除了手術之外，應加上其他輔助治療，對於懷孕率有更多的幫忙。傳統開腹式手術大部份多使用在較嚴重程度的病症，沾連較厲害者。手術後，平均懷孕率約在39％～50％。以保守性的手術方式治療時，仍有百分之二十五的復發率。其復發率高常是早先未完全除去的病灶，因病情進展而再度顯現出來，所以有異於保守療法，也有採用根治術的，包含切除子宮及兩側輸卵管、卵巢。然而，如此徹底的切除只實施於極嚴重的患者，且已有她所渴望的子女數時。

       根除性手術--------根除手術，即子宮、卵巢、輸卵管全切除，在下列情況則必須考慮。1.兩側卵巢被子宮內膜異位完全嚴重破壞，無正常卵巢組織。2.子宮內膜異位症，stage IV，且嚴重侵犯腸道、輸尿管，造成狹窄，甚或阻塞。我個人認為，因為根除性手術的情況都比較嚴重，開刀時要更加小心，傳統剖腹是我建議的。北部某醫學中心曾用腹腔鏡去開，有幾個死亡的案例，應該引以為戒，不必要太逞強。輸尿管內可事先裝會發光的Double J管，或在直腸內裝入管子，以避免手術時的無謂損傷。曾有人問道，卵巢要全拿嗎？要順便做神經切除嗎？要給怎樣的HRT？我認為要子宮、卵巢、輸卵管全切除，至於神經切除，我比較沒有經驗，不敢評估它的利與弊，但是，HRT應該給Danazol或黃體素一陣子後才給，而且不可以只給premarin only的治療，應給E+P（雌激素＋黃體素）的治療，而且要continuous，不要cyclic，免得對復發有影響。

試管嬰兒與子宮內膜異位症

    子宮內膜異位症真的會引起不孕嗎？有子宮內膜異位症的人是否一定比較不容易受孕？這個看起來是想當然爾的問題，其實並沒有簡單的答案。已經有不少人認為極微度或輕度的子宮內膜異位症，對病人受孕能力沒有什麼影響；至於中度或重度的子宮內膜異位症，除了造成輸卵管粘連或卵巢粘連之外，是否也藉由其他機轉（如免疫因素、黃體功能不足等…）造成不孕，也一直莫衷一是。我們在審視過去的文獻時，更覺得眾說紛紜，這實在是一個爭論頗多的議題。一般而言，子宮內膜異位症造成不孕的可能機轉可能有下列：(1)機械因素：包括輸卵管黏連、阻塞，卵巢表面的黏連。(2)腹水因素：如對胚胎的毒性問題、巨噬細胞及前列腺等。(3)排卵或內分泌因素：藉由干擾卵泡生長、黃體功能，不排卵性黃體的形成乃至黃體生成激素及泌乳激素的異常分泌造成不孕。(4)流產率增高。(5) 免疫因素。

除了機械因素之外，支持其他可能機轉的科學證據，都不夠堅強。骨盆腔內一旦有子宮內膜異位症，就會引起發炎反應，引發相當程度的粘連，而且這種粘連很緊，一旦黏到大腸或子宮後壁，你想要不弄破而把它撥開，是相當困難的。一旦粘連上輸卵管，就可能阻塞或變形扭曲，再厲害的話會造成纖維化及輸卵管腫大也有可能。卵巢也有可能因黏連而被包住，無法排卵，或固定在特殊地方，讓輸卵管抓不到。有人提到可以用腹腔鏡手術清除這些粘連有助於懷孕，但台灣發展腹腔鏡手術10多年下來，我發覺試管嬰兒技術進步更多。

在1996年橫濱開第五次世界子宮內膜異位症大會時，大家還在爭論先開刀再慢慢等懷孕，還是先作試管嬰兒。1998年第六屆大會在加拿大魁北克舉行，就有一個結論是先作試管嬰兒，因為開刀會減少卵巢容積與功能，對懷孕更不利。所以2000年在倫敦開第七次大會時，會場上都同意試管嬰兒是提供這類患者懷孕機會的golden standard。

根據我們過去的經驗，子宮內膜異位症患者來作試管嬰兒治療，成功率不會受影響，約45%左右 (如果低於38歲，成功率可以更高)，流產率約15%，跟一般試管嬰兒病人沒有差別。至於大家所擔心的子宮外孕，例如輸卵管卵巢黏連會不會引起輸卵管外孕，其實不會。相對於一般試管嬰兒懷孕後9.4%的子宮外孕機會，子宮內膜異位症患者的試管嬰兒懷孕後，子宮外孕機會是0% (1996-1999年期間，40歲以下105個病人沒有一個子宮外孕)。因為會不會子宮外孕，取決於輸卵管裡面纖毛活動的好壞，而非外在的黏連程度。

子宮內膜異位病灶的癌化

     卵巢癌要是厲害時（其實發現時幾乎多為stage III or IV），會有10-20％會在旁邊發現子宮內膜異位症的病灶。這些人年紀已經大了，又比一般尋常人多出這些比率的卵巢癌，因此子宮內膜異位症為不會便成癌症，從以前就一直被提出。

     古早，只要子宮內膜異位症的病灶跟卵巢癌，被發現在同一個卵巢內，那就跑不掉，卵巢癌一定是你引起的！冤枉啊，大人！我跟『陳進興』住同一棟大樓，那麼我也是罪犯嗎？因此1958年，有個醫師稍微理智一些，說病理切片上必須有benign變成transitional atypia的變化，到癌症組織都具備，才定讞。1992年Romanini 稱，約有 0.7%-1% 的子宮內膜異位症患者其子宮內膜異位病灶有癌化的可能。我們醫院於是把1984年到1998年15年當中，病理切片有子宮內膜異位症的案例，都篩選出來 (沒有病理報告的診斷性腹腔鏡不算），共有1,645個案例，依照嚴格一點的criteria，再請病理專家看一次片子，找到10個案例是確定符合，所以約為0.61％會發展為癌症。大多數文獻指出，約0.3-1.2％的內膜異位會轉成癌症。

很高嗎？NO，所以一般人問，我們總回答不會，就像本院4000多個子宮肌瘤切片裡，也只有8個(0.2％左右)是癌症，所以如果有人問起，子宮肌瘤會不會變癌症，答案也是『不會』。而且會變成癌症的子宮內膜異位症的病灶，常常是有跡可尋的，所以不必擔心。第一，很大的子宮內膜異位症病灶，如巧克力瘤大於12公分，第二，長得很快的瘤，第三，會自己破掉的瘤。這三項都是一些醫師懷疑有癌症變化的跡象。

     子宮內膜異位症會變成哪一種癌症呢？endometrioid adenocarcinoma與clear cell carcinoma，甚至有的文獻指出，生殖系統的子宮內膜異位，出現clear cell比出現endometrioid比率還高。至於，非生殖系統，如會陰傷口，腹股溝處長子宮內膜異位，因為病例數不多，無法具體說出哪一種較多。

     必須提醒大家的是，荷爾蒙療法（HRT），因為許多人都以為，子宮拿掉了，不必補充黃體素，因為黃體素會造成心臟血管的不利。但是，子宮內膜異位症是一個肉眼有時都無法知道有無清除乾淨？因此，如果有殘餘組織在腹膜上，很可能長期使用女性荷爾蒙，變成endometrioid adenocarcinoma，這一點病人在選擇開刀前就必須考慮清楚的，免得原來怕吃藥才開刀，開刀完還要吃藥，覺得被騙了。

     

結論

        醫生是專家，病人是非專家，是前衛生署長的一句惹爭議的話，但卻是事實。隨著醫療資訊越來越普及化，所謂真理越辯越明，關於子宮內膜異位症的處理或治療模式，也越來越清楚，大家也越來越懂得如何去選擇正確的醫生與醫療方式。但是，醫療廣告與置入性行銷也越來越常見，有些不是很正統，或對病人不是最有利的醫療，仍然可以排在google的前面位置，左右病患大眾的認知。不過，我認為『second opinion』是一個不錯的方式，尤其是牽涉到不可逆的治療，例如『開刀』時，不要覺得不好意思，不論那個醫師多大牌(會去找他，在自己心目中一定大牌)，都可以考慮再訪視另一位專家，聽聽意見。