臨床小故事：我為什麼會懷孕？ 這是我們平常上課的一個考題：病人 L 小姐35歲，從來沒有過性行為，過去月經經常一個多月來一次，最近的一次月經是94-9-25，她於94-10-30有了第一次無防範之性行為後，吃了事後避孕丸兩個劑量，94-11-7來一次像月經一般的陰道出血5天，自己覺得很安心。但是94-11-19又有一點點咖啡色出血，有點疑慮，故來門診檢查。我們醫生應該先做什麼？A. 先做陰道超音波檢查。B. 先抽血驗血中E2, P4。 C. 先做子宮內膜搔刮術，以確定病理診斷。D.先驗尿液，有無懷孕。 果然沒錯，我們的學生都很聰明，幾乎九成五以上的醫學生都選『D』。據說大學聯考題目有『以上皆非或以上皆是』的答案，通常中獎率最高。果然一驗小便，懷孕了，抽血懷孕指數beta-hCG=580，但超音波沒看到懷孕之胚囊。再隔一週，懷孕指數680，還是沒有胚囊，再隔一週懷孕指數870，而且發覺外陰部整片尖性溼疣，也就是俗稱的菜花，很大片，10幾公分直徑。被安排5天之後作外陰部手術，並刮除子宮內膜組織。可是病理仍然沒有發覺懷孕組織，而且懷孕指數上升到1800多。天啊！事情越來越複雜...... L小姐問，我不是吃了事後避孕丸了嗎？為什麼還會懷孕？
前言
有時也真奇怪，現在人有不孕煩惱的很多，倒也有不少人有「意外懷孕」的困擾。避孕的有效與否，除了方法的選擇外，更重要的是有否被正確地執行。根據美國普林斯頓大學2004年的報告，使用安全期法、殺精蟲劑、基礎體溫法、體外射精法、子宮帽、陰道海棉等方法，一年下來，失敗率達15~29% 之間，至於男性保險套避孕法，失敗率約15% 左右，子宮內避孕器、口服避孕藥與避孕貼片，失敗率約為0.8~8% 之間，男性或女性結紮，失敗率為則分別為0.15與0.5%，黃體素避孕器「蜜蕊娜」的避孕效果更佳，失敗率可達0.1%，皮下避孕裝置「諾普蘭」則擁有最低的失敗率，約為0.05% (Trussell et al., 2004)。然而，根據國內衛生署的統計，國人在避孕方法的選擇上，仍然以保險套為大宗，大約佔4成5左右，女性結紮佔2成2，選擇子宮內避孕器者約2成，計算安全期的有1成2左右，至於使用口服避孕藥者，則只有4~5%之間。相對於先進國家，如美國的19% (Mosher et al., 2004)或西歐國家的49% (PRB, 2002)，是什麼原因讓台灣的使用率明顯偏低？是充斥於街頭巷尾間，有關荷爾蒙一些以訛傳訛的迷思，或是醫藥界普遍對於避孕藥認識不清？這都需要我們進一步來探討，僅在此整理一下國內外的最新資訊，與大家分享。
避孕藥的過去、現在與未來
避孕藥的原理，就是抑制排卵，卵子排不出來，當然就無從受孕。之前有人發現，居住在美國西部的印地安人，吃了Lithospermum ruderale的葉子之後可以防止受孕，許多藥理學家便發現這類植物中，含有一種物質可以使腦下腺性腺激素變得不活動。此外，像Pisum Sativum與Corantin等等植物都曾經被拿來試驗過。從1920年代，陸陸續續就有澳洲、德國、美國科學家用卵巢萃取物或從植物分離出的藥物，來抑制動物排卵的經驗。1928年，德國先靈公司首先開發出Progynon®，為全世界第一個荷爾蒙製劑，為以後口服避孕丸的誕生開先鋒；1929年，德國生化學家Adolph Butenant發現第一個性腺荷爾蒙estrone，後來並因此獲得諾貝爾化學獎。1933年德國先靈公司又發展出Proluton ®為全世界第一個黃體素製劑，1年後又合成estradiol，並提煉出天然的progesterone。1937年，賓州大學的Makepeace, Wienstein, Friedman三人成功證明利用黃體素可以阻止兔子的排卵，對避孕藥的臨床應用又跨前了一大步。1938年德國先靈公司發現世界上第一個口服的活性雌激素ethinyl estradiol (EE)，一直到目前為止，都是避孕藥的重要組成。二次世界大戰之後，德國戰敗，美國接收了很多德國科學家，所以避孕藥的研究重心，就移到了美國(見下圖)。
而大規模的人體試驗，於1950中期開始，主要的經費支持者，是來自有『避孕藥之母』美譽的Margaret Sanger女士所設立的American Planned Parenthood Federation。Sanger女士是一個美國護士，她母親在1898年，因為生第11個小孩太勞累而去世，當時Sanger才19歲，她立志要改變女性悲慘的命運，覺得女性不應該是生育的工具，應該對懷孕生產有自主權，所以她在1916年設立全世界第一個節育門診，她畢生的願望就是推動「節育藥丸」的誕生。後來，她碰到了一位志同道合的Cyrus McCormick女士，她先生是機械收割機的發明者，非常有錢，可是後來得了精神分裂症，McCormick女士為了怕此疾病會遺傳給下一代，所以把大部分的財產都捐出來幫助Sanger的基金會。Gregory Pincus得到基金會贊助，1953年大規模在海地及波多黎各等地試驗Searle公司的口服避孕藥，所含的黃體素是norethynodrel，到了1960年，該公司的『Enovid®』內含150 ug的mestranol與9.85 mg的norethynodrel，就得到FDA的初步認可。
到1961年1月，德國先靈生產的避孕藥『Anovlar®』就已經在澳洲上市，而 Enovid®直到1961年3月才得到FDA的正式批准，所以兩家公司就為了誰是全世界第一個口服避孕藥而爭論不休。這時候的Enovid®避孕藥，荷爾蒙的劑量都相當高，副作用也很明顯，稱之為第一代的避孕藥。台灣也在1962年由台大醫院吳家鑄教授等人開始引進這類口服避孕藥。
1968年美國惠氏藥廠開發了一種新的黃體素「norgestrel」，並且有規模地進行前瞻性研究，仔細探討之下，原來荷爾蒙的多寡，會影響到身體的其他代謝機能，所以把雌激素EE的部份降到30-35 ug左右，黃體素採用levonorgestrel、norgestimate或norethindrone類的藥物，目前衛生署家庭計畫1號到4號避孕藥，都是採取這類的配方，稱之為第二代的口服避孕藥。但由於這些藥物都是屬於19-C的衍生物，所以或多或少都有一點雄性素的副作用，諸如長痘痘、皮膚出油、體重增加、膽固醇變差等副作用。
為了更降低雄性素的副作用，新的黃體素在1980年代初期被研發出來，如gestodene、desogestrel等，配合的雌激素EE則降到20-30 ug左右，甚至低於20微克。如預期般，血中膽固醇變好了，避孕率也維持得很好，這些稱為第三代的口服避孕藥，因此在目前台灣的市場佔有蠻普遍的地位(見下面表二)。但在1995年10月，英國藥物安全委員會根據研究對於所有的英國醫師發佈警告，使用內含第三代黃體素desogestrel或gestodene的避孕藥可能會增加兩倍以上靜脈栓塞的機會，建議以含別種黃體素的避孕藥取代，當時引起了相當大的恐慌，稱之為『pill scare』，連帶地使得平常使用第二代口服避孕藥的人也急速減少，同時間卻也造成許多意外懷孕，或是流產危險也增加許多，反而造成死亡案例增加，這是始料所未及的。後來的研究顯示，之前的觀點並不正確，甚至也有學者認為它們對於心血管疾病可能提供某些程度的保護效果。
近幾年，另一種新的黃體素drospirenone (DRSP)被開發出來，它十分類似天然黃體素，它並不具有雄性化，反而有抗雄性素及抗礦物皮質酮的作用。抗礦物皮質酮則能制衡由雌激素引發的鈉、水滯留現象，改善因水腫而導致的體重增加。而一部份經前緊張症候群，據信是因為水分滯留有關，所以一項賓州大學的研究，就證明了這種含DRSP的避孕藥「Yasmin®」可以明顯改善了這些症狀(Freeman, 2002)。另外它的抗雄性化的作用，會使皮膚的問題改善，對於年輕愛漂亮的少女而言，不啻是一個「天上掉下來的禮物」，難怪上市沒多久，就站上全世界使用率最高的避孕產品。
＊ 依黃體素研發的年代先後，口服避孕藥可分成第一代到第四代不等。第一代避孕藥通常指早年研發，其EE含量50 ug或以上，而第二代避孕藥指的是EE在50 ug以下，黃體素部份可以是CPA、Levonorgestrel、Norethisterone、lynestrenol或norgestimate。最近幾年流行的第三代黃體素，如gestodene、desogestrel加上20-30 ug的EE，則在1995年曾經發生過pill scare，所以目前仍有些醫師還存有一些疑慮。至於第四代避孕藥推出6年以來，因為DRSP不會變胖以及也含有輕微抗雄性素的功能，十分受到年輕女性的歡迎。
2004年與Yasmin®同時在台灣上市的還有Evra®的避孕貼片，Evra®中的norelgestromin和EE有效藥物濃度持續時間是7天。該外用貼片持續一週，前三週每週換一塊，第四週不需用藥，對於那些『懶得天天吃藥』的人，應該是一種非常開心的事。美國FDA提到：「該避孕貼片大小僅1 × 3/4平方英寸，貼於下腹部、臀部或者上半身。該避孕貼片的危險性與口服避孕藥相似，包括血栓形成、心肌梗塞和腦中風的危險增高。吸煙會增加嚴重副作用發生率，這與激素和避孕藥的合併使用有關。」該劑量固定之貼片，對於體重過重的外國人，效果可能不佳，但對於體型相對瘦小的台灣人而言，說不定會更好。但是有兩個潛在的問題，第一個是貼片是否會緊密貼附皮膚？在FDA的報告中，大概有5%的人會有貼片黏不牢的困擾，舊金山有一個對青少女的研究，脫落率竟高達35.5% (Rubinstein et al., 2004)。對於潮濕炎熱的台灣地區而言，恐怕更是一個重大的挑戰。第二是雄性素與膽固醇的變化，也是一個應該關心的安全性問題，今年七月份又有一些報導更令人憂心，2004年美國約有80萬人使用Evra®避孕貼片，但與傳統的口服避孕藥比起來卻有3倍的血栓危險，而且2004年一年內，美國已經有12個年輕婦女因血栓而死亡。目前台灣已經越來越少看到這一個藥物。
未來，會在台灣出現的避孕藥有哪些呢？目前國外還有吃84顆避孕藥的Seasonale®，可以3個月才來一次月經，以減輕月經來時的種種不適，對於經血多或經痛案例可能有幫忙。還有立即可以避孕的避孕藥，不必等到下次月經來才開始服用(尚未命名)，對於忙碌的現代人可能有幫忙。還有近幾年也發展出口嚼式的避孕藥「Ovcon 35®」，但是吞不下藥丸的人畢竟少數。當然，有一些避孕藥在國外測試幾年，可能也會無疾而終，最後沒辦法在台灣看到，例如Lunelle針劑、Preven緊急避孕藥等等。比較有希望的是，2010年9月FDA通過的含葉酸的Yaz (Yaz® plus)，可以讓病人預備懷孕前，接受葉酸的補充。2011年可能會上市的還有YAZ® Flex，顧名思義讓月經來的時間更有彈性，因為包裝比較多顆藥物。2013年可能有類似Evra®的Fidencia®貼片，體積更小，使用gestodene與EE。2016年可能會出現DRSP的wafer，還有各種不同口味可以選擇。 1995年避孕藥大恐慌
談到避孕藥的過去、現在與未來，有一件事不得不釐清的就是「1995年pill scare」。其實，1960年代就發覺雌激素會增加血液凝固因子，幫助血液凝固，當然，過頭了這些凝固可能有害，例如中風。早年，手術輸血不那麼方便時，男病人手術前還接受雌激素注射，以增加血液凝固功能，期待在手術之中血流少一點，雖然這在現代醫學看來是不正確的，卻也佐證了荷爾蒙的確會影響血液凝固。第二代避孕藥就是把EE的成分減到50 ug以下，目的也就是要避免這一種風險。但問題來了，第三代避孕藥所含的EE更低了，是不是這些風險更低呢？
1995年10月，英國藥物安全委員會提出警告，稱gestodene與desogestrel的第三代避孕藥使用者當中，會發生靜脈栓塞(VTE)的機會明顯升高。從1995年年底到1996年年初，共有4篇重要論文報告，第三代避孕藥的確比第二代有2倍的VTE危險。其實，第二代避孕藥已經有相當程度，比沒有服用避孕藥的人，多出一些VTE的危險，但是因為避孕藥可以減低不少意外懷孕，懷孕也會增加VTE，假如要流產，麻醉、出血、與感染也是問題，所以民眾可以接受第二代避孕藥，並不代表民眾願意再多付出兩倍的代價，只得到相同的避孕效果。
但是很多的爭論便由此開始，爭論之一是病人之選擇，當年大家期待新的藥物會減少VTE的產生，包括醫師與病人雙方，所以有這種危險性因子的病人，例如曾有過血管栓塞或心臟毛病，到醫院就要求醫師開第三代的避孕藥，希望減少發生VTE的機會。在那幾個研究族群中，有栓塞家族史的比例，在第三代避孕藥使用者是23.1%，在第二代卻只有7.1% (Farley et al., 1999) 有栓塞家族史。爭議之二是這些第三代避孕藥的使用者，是不是被更小心地偵測出VTE？但大部分證據顯示，這一方面所造成的誤差並不明顯。爭議之三是，這些新避孕藥剛被引進，就有一些「新人」來嘗試，那些「舊的避孕藥客戶」幾乎都保持她們原有的第二代藥物，是不是剛開始使用這一段期間，容易發生VTE？如果五六年前已經開始使用避孕藥，假設有VTE，早就改用結紮或保險套方法了，因此目前那一個舊族群是不是已經被篩檢過，對VTE比較免疫了？
經過重新的檢討誤差因子之後，於心肌梗塞而言，第二代避孕藥是沒有使用者的1.9倍，第三代避孕藥卻只有1.4倍(Farley et al., 1999)。現代的觀念是，新的避孕藥應該是比從前的安全一些，但是使用者要是危險因子增加，一樣是會導致副作用的發生，這是在檢討pill scare事件時，應該注意的。
避孕藥的緊急用途
緊急避孕法是在沒有任何避孕或避孕失效（如保險套破了）的情況下，防止意外懷孕的方法。利用口服避孕藥來作緊急避孕，必須在性行為發生後72小時內使用，可發生抑制排卵、干擾受精過程，或阻止受精卵在子宮內著床的作用，才有確切的避孕效果。藥物有兩大類，一是複合型，就像一般的口服避孕藥，但劑量比較高，所以常見的短暫副作用是噁心及嘔吐 ，亦有部分婦女會出現頭暈、頭痛、痙攣、或乳房脹痛的現象。第二類是只含黃體素的緊急避孕藥，就比較少噁心之副作用。
一次排卵期附近的性行為，大約有多少會懷孕呢？從8%到30%都有人報告，以15%來計算，緊急避孕丸可以把它降到2-5%左右，所以不要太懶惰，或太相信緊急避孕丸的效果廣告，以為可以避掉九成五以上的懷孕，其實只避掉2/3左右。相較於傳統方法的避孕藥，一年12個月的累積懷孕率也才不到5%，認真吃的話，還可以降到1%。所以緊急避孕非常規，不可一而再，再而三的依靠它，總有一天會夜路走多了，終究會失敗。
以比較新的事後避孕丸「Plan B®」 (含黃體素levonorgestrel, LNG 750 ug)而言，如果在性行為5天之內吃下它兩次(共1500 ug)，1000個婦女只會有12個懷孕，但是如果可以在24小時內吃完兩劑(共1500 ug)，效果會更好，只有4個人會懷孕。時間這個因素，在緊急避孕上很重要，高劑量的黃體素服用後，需兩三個小時才能達到可以抑制排卵的程度，如果在這之前排卵了，避孕效果就大打折扣(Marions et al., 1999)。而卵子一旦排出以後，大約12小時之後，就不會受精了，所以要是那麼剛好，卵子剛剛排出來幾個小時就行房，這時事後避孕丸就英雄無用武之地了。
一般而言，事後避孕丸都是12小時之後吃第二顆的，但是偏偏有人忘了，因為這些需要事後避孕丸的，大概都是神經比較大條的女生。也沒關係，最近的研究證實，第一次就吃兩顆也無妨，跟分兩次的效果是一樣的(von Hertzen et al., 2002)。至於這麼高的劑量，副作用如何呢？還好，因為不含雌激素的話，嘔吐就不會那麼嚴重。
如果黃金時間超過了又如何？LNG在排卵後，會影響子宮內膜PR-A, PR-B與LIF等決定子宮內膜接受胚胎的能力。但是效果沒有排卵前使用來得好。這時RU486，或黃體素接受體拮抗劑或避孕器可以是另外一個選擇，不過這些有點複雜，最好是看過醫生再決定。 『附』作用與『副』作用
說到口服避孕藥，許多人相信以訛傳訛的說法，對口服避孕藥產生了許多誤解，也認為它有許多副作用。事實上，口服避孕藥除了避孕外，還提供了許多有益女性健康的正面「附」加作用，像是：口服避孕藥能改善經痛，減少缺鐵性貧血的發生，有抗雄性化作用的避孕藥還能改善皮膚青春痘的問題…等等。
1. 吃避孕藥有許多好處：服用避孕藥最大的好處是能使婦女的精神情緒更好，因為不用隨時擔心懷孕等問題，性生活會更完美。也因為避孕藥直接避免排卵，所以比起其他避孕方法，如子宮內避孕器、結紮或保險套等等，更可避免子宮外孕。 2. 吃避孕藥會發胖，真的嗎？沒錯，因為人工合成黃體素，無法對抗雌激素引起的水分滯留，下腹水腫的現象，當然體重也會明顯增加。現在有新的DRSP黃體素，應該會好一點。但研究顯示，服用口服避孕藥到第三年，即使是選擇Yasmin®仍會體重上升，這是因為年紀大，新陳代謝降低所致，所以要確切知道避孕藥對體重的影響，必須要有適當的對照組。
3. 吃避孕藥會長鬍鬚、痘痘等雄性素副作用嗎？是的，大多數第二代甚至第三代避孕藥都有這類副作用，例如levonorgestrel、Norgestimate、Gestodene、Desogestrel等等。而Diane 35因為含CPA，是一種很有效的抗男性素藥物，是少數的例外，甚至還可以治療一些高雄性血症的婦女。另外如DRSP、Dienogest等都有輕微的抗雄性素作用，比較不會有雄性素副作用。
4. 避孕藥吃多了會造成日後的不孕嗎？不會。過去有人提到一個名詞 “post pill amenorrhea”，常常發生在吃避孕藥幾個月或幾年之後，停掉藥物，並沒有恢復正常的月經來潮，這常常是腦下腺還在「休息」之中，不太會有害處，如果時間超過3個月，可以去看看醫生，排卵藥可以有點幫忙。但是，如果吃10年避孕藥，會造成不孕嗎？會，任何女人經過10年，就算不吃藥，也會變不孕，生殖能力是隨著歲月遞減的。所以，會不會不孕，其實要看拿什麼基準點來作比較。
5. 避孕藥吃多了會造成心血管疾病與中風嗎？一點點。早年的研究一直嘗試把EE的濃度降低，就是要減少這個問題。因為雌激素對肝臟的影響，是會造成凝血因子的增加，所以吃避孕藥的人會有一至兩倍的心血管毛病的危險。這個危險比起懷孕時少一半以上，如果沒做好避孕，造成意外懷孕，加上流產的危險，避孕藥的危險相對就少得多了。至於第二代、第三代甚至第四代避孕藥，在這方面的副作用都差不多。
6. 避孕藥吃多了會乳癌嗎？一點點。根據英國一份蒐集25個國家的流行病學研究(Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1996)，如果正在使用避孕藥的人，約增加24%的乳癌危險，如果停用避孕藥1-4年者，則約有16%增加的危險。但如果停用10年以上者，得乳癌機會就沒有增加。這中間有兩件事需注意，第一，可能這些避孕藥會促進腫瘤快速生長，所以不管原來是不是已經有乳癌，服用避孕藥之後，很快可以發覺它，這也可以解釋為什麼這些乳癌的病人年紀比較輕。第二，是不是這些避孕藥使用者，平常就比較注意自己的乳房，所以發現率比較高，也比較早期，這點也可以解釋這些乳癌病人開刀的預後都比較良好。其實，避孕藥的使用族群在15-35歲之間，年紀大已經生足夠小孩者，大多選擇比較長效的避孕方法，例如避孕器，所以在乳癌好發年齡時，避孕藥已經停了一段時期了。
結語
全世界沒有一種藥，像口服避孕藥這麼完整地被仔細評估，被廣泛使用過，所以它堪稱是一類安全性頗高的藥物，而且日常生活的需求性也相當高。過去也許有一些負面的報導，如1995年pill scare，但是，試想沒有它的存在，我們的是界將有非常大的不同。相對於進步的國家，如西歐的德國、荷蘭、比利時等都超過45%的使用率，我們竟還停留在5%以下，甚至比非洲平均的7%還低，是我們民眾對於荷爾蒙類的藥物，有先天的恐懼感？還是我們的醫師處方這些避孕藥時也有恐懼感？因此，新的知識與討論必須不斷地被提出來，參考一些藥廠的原始資料之外，也要比較公正第三者所做的上市後(post market)評估，客觀比較之後，可以建議我們的年輕婦女，到底如何來選擇，與使用口服避孕藥，這是我們醫生應該有的責任。
參考資料：
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Farley TMM et al: Cardiovascular disease and combined oral contraceptives: reviewing the evidence and balancing the risks. Hum Reprod Update 5:721, 1999.
Freeman EW: Evaluation of a unique oral contraceptive (Yasmin®) in the management of premenstrual dysphoric disorder. Eur J Contracept Reprod Health Care 7 Suppl 3:27, 2002.
Marions L et al: Emergent contraception with mifepristone and levonorgestrel: mechanism of action. Obstet Gynecol 100:65, 2002.
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Population Reference Bureau (PRB): Family Planning Worldwide 2002 Data Sheet.
Rubinstein ML et al: An evaluation of the use of the transdermal contraceptive patch in adolescents. J Adolesc Health 34:395, 2004.
Trussell J et al: Contraceptive failure in the United States. Contraception 70:89, 2004.
von Hertzen H et al: Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentre randomised trial. Lancet 360:1803, 2002. 
